丁苯酞联合硫酸氢氯吡格雷、丹红注射液治疗急性脑梗死的效果及安全性分析

王宏静,熊璐璐,李海燕,齐琳琳

(首都医科大学附属北京世纪坛医院,北京 100038)

急性脑梗死(acute cerebral infarction, ACI)是临床上常见的多发于中老年人群的脑血管意外性疾病,是脑部血流供应突然中断导致局部血液循环障碍,造成脑组织出现缺氧缺血甚至坏死,影响肢体和认知功能障碍[1]。ACI致残率和致死率均较高,虽然经过及时有效的救治患者可脱离生命危险,但是也会遗留反应迟钝、认知能力下降等多种后遗症,给家庭和社会带来沉重负担[2]。急性期的治疗对于患者预后有重要临床意义和价值,目前,临床治疗以药物为主,包括抗血小板聚集、抗凝、营养神经、调脂等[3]。丹红注射液主要成分为红花及丹参,具有抗凝、扩血管、改善局部血液循环等多种作用,是心脑血管疾病治疗中常用的中成药[4]。硫酸氢氯吡格雷为主要用于近期心肌梗死及脑梗死的抗血小板聚集药物,在ACI治疗中发挥重要作用[5]。丁苯酞是一种脑神经营养类药物,能够改善脑梗死患者神经功能损伤情况,可通过清除自由基等机制促进患者功能恢复[6]。然而上述三种药物联合治疗的效果及安全性报道较少,本研究探讨三者联合治疗ACI的疗效及安全性,为ACI的临床治疗开拓新思路,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2020年3月至2022年2月我院收治的126例ACI患者,纳入标准:①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[7]中ACI诊断标准,且经影像学检查确诊为ACI者;②大动脉粥样硬化型ACI;③发病到入院时间<48 h;④患者及家属对本研究知情同意。排除标准:①有严重原发病脑血管疾病、脑恶性肿瘤或合并脑出血者;②严重血液系统疾病,凝血功能障碍或有感染、手术、外伤者;③有抗凝药物、抗血小板聚集、脑神经营养类药物治疗史者;④伴有精神疾病,无法配合治疗者;⑤入院后行溶栓或介入治疗;⑥对本研究应用药物过敏或严重过敏体质者。采用随机数字表法分为观察组和对照组各63例。观察组男39例,女24例;年龄48～75岁[(61.89±6.13)岁];病灶部位基底节区33例,额顶叶22例,多发性8例;合并高血压24例,合并糖尿病15例。对照组男42例,女21例;年龄51～75岁[(62.38±5.89)岁];病灶部位基底节区35例,额顶叶24例,多发性4例;合并高血压22例,合并糖尿病12例。两组基线资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准通过。

1.2 方法

1.2.1治疗方法 两组均给予ACI临床标准治疗,包括抗凝、抗血小板聚集、调血脂等。对照组同时给予口服硫酸氢氯吡格雷(深圳信立泰药业股份有限公司,国药准字H20000542),75 mg/次,1次/天;丹红注射液(山东丹红制药有限公司,国药准字Z20026866) ,40 ml/次,与 0.9%氯化钠注射液250 ml混合后静脉滴注,1次/天。观察组在对照组基础上给予口服丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司,国药准字H20050299)0.2 g/次,3次/天。以上治疗方案均持续2周。

1.2.2实验室指标检测方法 收集所有患者入院24 h(治疗前)及治疗2周后的空腹外周肘静脉血,使用全自动血凝仪(德国TECO,Coatron 1800)检测D-二聚体(DD),使用血沉仪(南京普朗医疗设备有限公司,PUC-2068)检测红细胞沉降率(ESR),采用酶循环法(试剂盒购自北京利德曼生化股份有限公司)检测同型半胱氨酸(Hcy)水平。

1.3 评定标准①临床疗效:治疗2周后参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[7]进行评价,基本痊愈:美国国立卫生研究院卒中量表(NHISS)评分减少≥90%,病残程度0级;显效:NHISS评分减少46%～89%,病残程度1～3级;有效:NHISS评分减少18%～45%;无变化:NHISS评分减少<18%;恶化:NHISS评分增加>18%。有效率=(基本治愈+显效+有效)/总例数×100%。②神经功能:治疗前和治疗2周后评估NHISS[8],总分42分,分数越高表示神经功能越差。③日常活动能力:治疗前和治疗2周后应用Bathel指数(BI)[9]评估,包括大小便、梳妆、如厕等10个日常项目,总分100分,分数越高表示独立性越好,生活活动能力越高。④用药安全性:用药期间监测肝肾功能,观察两组治疗期间转氨酶轻度升高、头晕头痛、腹部不适、心悸、发热(面色潮红)、皮疹等药物不良反应发生情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 21.0统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用t检验;计数资料以例数(%)表示,组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法;等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较所有患者均按要求完成2周治疗,观察组临床疗效高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组实验室指标比较治疗2周后,两组DD、ESR、Hcy水平均低于治疗前,观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组DD、ESR、Hcy水平比较

2.3 两组神经功能及日常活动能力比较治疗2周后,两组NIHSS评分均低于治疗前,观察组较对照组更低(P<0.05);两组BI指数均高于治疗前,观察组较对照组更高(P<0.05)。见表3。

表3 两组NIHSS评分、BI指数比较

2.4 两组用药安全性分析两组治疗期间出现数例头晕头痛等不良反应,均为主诉且反应不强烈,未予以特殊处理,均自行好转。两组药物不良反应比较,差异无统计学意义(χ2=0.368,P>0.05)。见表4。

表4 两组药物不良反应比较 [n(%)]

3 讨论

随着人口老龄化的加剧,脑血管疾病的发病率显著升高,ACI是发生率较高的脑血管疾病,会引起偏瘫、偏身感觉障碍、共济失调、失语等神经功能缺损症状,影响患者生活质量,也是致残致死的重要病因之一[10]。目前,对于ACI的诊疗策略为早诊治、早治疗,抗凝、抗血小板聚集、调脂等基础治疗是主要手段,并且治疗时应当加速清除血管阻塞,以减少梗死面积,改善患者预后,由于溶栓及血管内介入治疗有时间窗限制,探讨安全有效的药物治疗方案对ACI患者具有重要意义。

丹红注射液中红花可减轻脑水肿,还具有抗炎、预防动脉粥样硬化等功效,丹参则能抗凝血、抑制血栓形成、降压、抗炎,该中成药具有良好的改善局部循环、清除氧自由基作用,在ACI、心肌梗死等心脑血管疾病中均发挥良好的辅助治疗效果[11]。硫酸氢氯吡格雷是一种抗血小板聚集药物,不可逆地与血小板表面二磷酸腺苷受体结合,抑制血小板的聚集,在预防脑血管不良事件方面也发挥积极作用[12]。但二者联用对患者已经出现损伤的脑部神经功能组织的改善效果欠佳,无法逆转修复损伤的神经元细胞。而丁苯酞是人工合成的左旋芹菜甲素,具有抗自由基、重构缺血区微循环、抑制细胞内钙超载、抗炎、抗血小板聚集等多种作用,可缩小ACI患者面积,改善缺血部位血液循环,进而发挥保护脑组织的作用[13]。本研究结果显示,加用丁苯酞的观察组NIHSS评分低于对照组,且临床疗效及BI指数明显高于对照组,提示丁苯酞联合硫酸氢氯吡格雷、丹红注射液能够改善ACI患者神经功能,加速患者日常活动能力恢复。据文献报道[14],丁苯酞为直接通过血-脑屏障发挥保护患者神经细胞、恢复神经功能的药物,可通过清除氧自由基等机制保护缺血神经组织,减轻患者脑水肿,进而改善脑内微循环,并且还具有保护细胞线粒体的功能,通过提高线粒体复合酶的活性来减少神经细胞的凋亡,挽救病灶部位受损的神经细胞,改善神经功能缺损程度,上述可能是观察组神经功能及日常活动能力改善效果更好的原因。

另外治疗2周后,两组外周血DD、ESR、Hcy水平较均低于治疗前,且观察组较对照组更低(P<0.05)。其中DD为机体纤溶亢进、高凝状态的标志物,缺血缺氧引起组织损伤时可显著升高[15];ESR反映红细胞聚集情况,在组织损伤、炎症时显著升高[16];Hcy可通过介导内皮损伤、血管平滑肌增生、破坏凝血-纤溶系统等多种途径,参与脂代谢调节及心脑血管疾病的发生[17]。上述结果提示丁苯酞能够改善ACI患者凝血状态,且下调Hcy水平,减轻组织损伤。这是因为丁苯酞能够抑制黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶反应系统中超氧阴离子自由基的形成,减少神经元线粒体损伤,改善脑部缺血区域的微循环,纠正机体凝血状态,促进疾病转归[18]。然而,丁苯酞对血清Hcy的调节机制相关报道较少,还需后续在分子生物学层面研究的进一步分析。

近年,丁苯酞联合用药的安全性受到广泛关注[19],明确药物不良反应,观察其用药安全性,是临床工作的重点。本研究中丁苯酞为口服药物——丁苯酞软胶囊,两组患者治疗期间虽然出现数例不良反应,但反应并不严重,均自行好转,提示该联合用药方案安全性良好。

综上所述,丁苯酞联合硫酸氢氯吡格雷、丹红注射液治疗ACI具有良好的疗效及安全性,适于临床推广应用,且该治疗方案可能对下调血清Hcy有一定作用,有利于改善ACI患者预后,其作用机制仍待进一步探究。