颅内动脉瘤术后脑血管痉挛与血清可溶性血管细胞粘附分子-1、可溶性细胞间粘附分子-1及丙二醛的关系

魏栋辉,王 阳,吕智龙,袁洪钢

(陕西省渭南市中心医院神经外科,陕西 渭南 714000)

颅内动脉瘤(intracranial aneurysm,IA)的发病率占据脑血管意外疾病第三位,而破裂出血后死亡率处于较高水平,可高达30%[1]。目前,临床治疗主要依靠两种手术方法:开颅和夹闭手术及血管内栓塞,但长期实践发现,部分患者虽手术顺利,但仍受围术期脑血管痉挛(cerebral vasospasm,CVS)、颅内感染等并发症影响而导致残疾,甚至死亡[2]。CVS被认为是威胁接受IA显微外科夹闭术治疗病患预后的挑战之一。近些年,针对其发生的影响因素已进行多项临床研究,但仍未完全明确其发病机制和影响因素[3];有学者在研究中证实免疫炎症反应在CVS的发生发展中作用显著[4]。可溶性血管细胞粘附分子-1(soluble vascular cell adhesion molecule - 1,sVCAM-1)、可溶性细胞间粘附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1,sICAM-1)是参与介导炎症反应的关键因子,通过相互作用可介导白细胞粘附和迁移,从而促进炎症反应发生发展[5]。另外CVS发生的重要原因还包括氧自由基损伤,相应的病理机制为诱导脂质发生过氧化反应[6]。作为上述反应的最终产物,丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平与脂质过氧化程度呈现显著性正相关关系。本研究探讨IA显微外科夹闭术病患术后CVS发生的相关因素,并分析上述血清因子与CVS的相关性,旨在进一步明确影响CVS发生机制,更好地指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料2016年2月至2020年10月在我院接受IA显微外科夹闭术的患者147例,纳入标准:①经头部数字剪影血管造影(DSA)等影像学手段明确为IA破裂出血;②首次发病,且在本院行IA显微外科夹闭术治疗;④格拉斯哥昏迷评分<8分;③所有纳入对象均在术后第一时间通过静脉注射尼莫地平控制CVS,至少持续1周;④患者临床资料完整。排除标准:①原有脏器存在功能障碍者;②术后动脉瘤二次破裂出血者;③术后继发颅内血肿或大面积脑缺血者;④造血功能障碍者。按照CVS诊断标准[7]将患者分为CVS组(n=45)及非CVS组(n=102)。患者家属均知情同意,并通过医院伦理委员会批准。

1.2 方法于术后次日清晨抽取所有受试对象空腹静脉血,抗凝使用枸橼酸钠,4 ℃的条件下,于离心机中以3000 r/min 离心15 min,保留上清液,储存温度为-80 ℃。血清sVCAM-1、sICAM-1以及MDA的检测方法,均为酶联免疫吸附法,严格按照试剂盒操作步骤,试剂盒均购自美国sigma公司。

1.3 观察指标①对比分析CVS组和非CVS组临床资料;分析影响CVS发生的危险因素;②以健康人脑血管直径为基准,借助DSA对脑血管直径进行测量,以该数据的减少度作为疾病严重程度判断标准[8],将CVS组患者分为轻度组(11%～35%)、中度组(36%～70%)和重度组(71%～100%)。分析对比轻、中、重度CVS患者血清指标,包括sVCAM-1、sICAM-1以及MDA。③分析以上血清指标和MDA与CVS疾病严重程度的相关性。

1.4 统计学方法应用SPSS 20.0统计软件分析所有数据。计数资料以例数(%)表示,比较采用χ2检验;计量资料符合正态分布,以均数±标准差表示,两组间比较行t检验,多组间比较行单因素-方差分析;采用多因素Logistic回归分析CVS发生的危险因素;血清指标与疾病严重程度之间的关系分析采用Spearman相关性分析。检测水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较CVS组病患动脉瘤直径、Hunt-Hess分级为Ⅲ～Ⅳ级例数、血清sVCAM-1、sICAM-1和MDA水平均显著高于非CVS组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.2 CVS发生的Logistic危险因素分析以是否发生CVS为因变量,以Hunt-Hess分级(Ⅰ～Ⅱ级为1,Ⅲ～Ⅳ级为2)、动脉瘤直径、sVCAM-1、sICAM-1和MDA为自变量,多因素Logistic回归分析结果显示,较大的动脉瘤直径、Hunt-Hess分级Ⅲ～Ⅳ级以及血清sVCAM-1、sICAM-1和MDA的高水平表达是CVS发生的风险因素(P<0.05)。见表2。

表2 CVS发生的Logistic危险因素分析

2.3 不同严重程度CVS患者血清sVCAM-1、sICAM-1和MDA水平比较重度组CVS患者血清sVCAM-1、sICAM-1和MDA水平均显著高于轻、中度组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同严重程度CVS患者血清sVCAM-1、sICAM-1和MDA水平比较

2.4 血清sVCAM-1、sICAM-1和MDA与CVS疾病严重程度的关系血清sVCAM-1、sICAM-1和MDA水平与CVS疾病严重程度呈正相关关系(r分别为0.613、0.649、0.568,均P<0.001)。

3 讨论

目前治疗IA最有效的手段为显微外科夹闭术,但仍有部分患者围术期发生CVS等并发症,CVS是颅内血管平滑肌收缩导致相应供血部位发生的短暂性缺血,并可能引起不可逆性的神经损伤,加大致死及致残的风险[9]。国内外对于IA显微外科夹闭术后CVS发生和预后影响因素进行了多项研究,并认为是遗传因素、IA位置和大小、动脉粥样硬化等多种因素共同作用的结果[10,11]。

粘附分子组成包括对免疫和炎症反应相互作用、影响的大分子,ICAM-1和VCAM-1是粘附分子免疫球蛋白家族的重要成员,前者主要分布于血管内皮细胞,后者在中枢神经系统系统中表达最为广泛。当组织受损、缺损或发生炎症反应时,刺激sVCAM-1、sICAM-1呈高水平表达,并引发多种生理、病理效应。王杰华等[12]通过动物实验证实sVCAM-1、sICAM-1与脑损伤密切相关。裴裴等[13]也发现脑损伤患者血清sVCAM-1、sICAM-1水平均显著高于健康人。在生成与清除方面,健康者体内的氧自由基保持着动态平衡,而脑缺血的发生会导致氧自由基的大量生成,促使机体氧自由基防御机制活性降低,导致自由基损伤。MDA是氧化应激反应的标志物,其主要伤害是导致膜脂过氧化,损伤生物膜结构,促使细胞膜的结构和功能均受到损伤。李文辉等[14]研究发现活性氧类介导的氧化应激损伤对脑损伤预后具有重要作用。本研究确定CVS发生的风险因素包含高动脉瘤直径、Hunt-Hess分级Ⅲ～Ⅳ级。同时血清sVCAM-1、sICAM-1和MDA的高表达亦能增加CVS发生风险,这也是本研究的创新之处。分析其原因,CVS发生后,早期继发于脑动脉壁的白细胞,向血管内皮发生粘附、迁移,这也是是炎性反应早期阶段的关键一步,而粘附分子因内皮细胞的活化,表达在内皮损伤血栓形成部位,促进血液中ICAM-1和VCAM-1水平升高,成为sVCAM-1、sICAM-1,并在血液中被检测到;同时CVS的发生导致供血区域脑组织缺血缺氧,脑组织能量代谢发生障碍,使体内ATP降解,产生大量的自由基;同时缺血伴随的炎症反应刺激下,自由基发生损伤,诱发脂质过氧化反应,对细胞膜结构产生破坏,生成大量的过氧化产物MDA[15,16]。本研究进一步分析发现以上血清指标与CVS疾病严重程度呈正相关,随CVS严重程度的增加而升高。氧自由基的大量生成会损伤血管内皮,通过氧化应激反应诱导sVCAM-1、sICAM-1水平的升高,促进白细胞大量聚集于内皮细胞,并激活白细胞,促使炎症反应的加重;同时氧自由基的大量生成还会引起细胞膜的结构破坏,致使血脑屏障受损,神经坏死和凋亡,加重CVS程度。

综上,本研究中的三个血清指标是IA显微外科夹闭术后CVS独立危险因素,且与其形成密切相关,可成为评估CVS严重程度的指标,临床有望通过监测上述血清指标浓度来评估CVS的发生以及进展程度。