帕瑞昔布钠降低老年髋关节置换术患者术后谵妄机制探讨

高新跃,王金伙,郭建荣

(1.上海市浦东新区浦南医院麻醉科,上海 200125;2.上海市浦东新区公利医院麻醉科,上海 200125)

术后谵妄(postoperative delirium,POD)是围术期神经功能障碍的一种,表现为急性发作的认知功能减退、注意力不集中、思维混乱和意识水平改变[1,2]。大数据研究发现抑制中枢神经炎症反应,有利于改善术后认知功能减退,降低POD发生[3,4]。多项研究证明,血红素加氧酶-1(HO-1)通过调节神经炎症反应和氧化应激反应,抑制中枢神经炎症反应,发挥内源性保护作用[5]。帕瑞昔布钠是特异性环氧化酶(COX)-2抑制剂,具有抑制炎症反应和镇痛效果。多项临床研究和动物实验证明帕瑞昔布钠明显改善认知功能损伤和中枢神经炎症反应[6]。我们预实验发现帕瑞昔布钠促进HO-1表达,是否与降低POD有关。在系统回顾中,行择期骨科手术的老年患者POD发生率为4.5%～41.2%(累计8.2%),脊柱手术POD发生率5.7%～40.4%(累计13.0%)、髋部骨折手术POD发生率为6.5%～55.9%(累计16.9%)[7]。因此,本研究选择POD发生率相对较高的髋关节置换术患者为研究对象,设想帕瑞昔布钠降低POD的机制与HO-1有关。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2021年1～12月在我院行择期全髋关节置换术患者80例。纳入标准:①年龄≥65岁;②ASA Ⅰ～Ⅱ级;③BMI19～28 kg/m2。排除标准:①伴有神经系统或精神病史或长期酗酒史者;②根据文献报道,术前简易智能状态量表评分(MMSE)<23分者[8];③磺胺类药物或其他NSAIDs过敏史或其他副作用者;④无法完成术前认知功能测试的患者;⑤无其他不良嗜好和药物滥用史。按照随机数字表法分为帕瑞昔布钠组(P组)和对照组(C组)各40例。两组患者性别、年龄、体质量、手术时长、补液量、尿量、合并疾病以及术前MMSE量表评分比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经医学伦理委员会批准,患者及家属签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法本研究由同一组骨科医生实施髋关节置换术,所有患者均实施回收式自体输血技术。所有患者入室后均行有创动静脉穿刺置管术,用于血流动力学监测和输液。麻醉诱导采用静注咪唑唑仑0.1 mg/kg,静注丙泊酚1～2 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg。麻醉维持术中丙泊酚3～6 mg/kg·h、瑞芬太尼0.1～0.2μg·/kg·min和顺式苯磺酸阿曲库铵2～3 μg/kg·min静脉泵注,维持BIS值在45～60之间。麻醉前30 min和手术结束,P组分别经外周静脉注射帕瑞昔布钠(商品名:特耐,生产厂家:辉瑞制药有限公司,批号:EC0910),C组则注射2 ml生理盐水。本研究由同一组骨科医生实施髋关节置换术,所有患者均实施回收式自体输血技术。术后使用统一配方的镇痛泵,即舒芬太尼100 μg+地佐辛20 mg+帕洛诺司琼0.25 mg+生理盐水共计100 ml,2 ml/h,单次追加0.5 ml,间隔20 min。

1.3 观察指标①液体出入量等一般数据;②谵妄评估:分别于术前1 d(T1)、术后1 d(T2)、术后3 d(T3)、术后5 d(T4)等时间点由同一名受过培训的麻醉医生对患者采用意识模糊评估法中文修订版量表(CAM-CR)评估,分别于T1、T2、T3、T4进行CAM-CR评分,超过22分认为发生POD[8]。③分子生物学指标:分别于T1、T2和T3采集中心静脉血3 ml,ELISA法检测炎症因子(IL-6、HO-1)、神经损伤相关蛋白脑源性神经营养因子(BDNF)、S-100β蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)。

1.4 统计学方法所有数据采用SPSS 26.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示,比较用t检验或方差分析;计数资料以百分比表示,比较采用卡方检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组POD发生情况比较与C组比较,P组POD发生率明显降低,差异有统计学意义(χ2=4.021,P<0.05)。见表2。

表2 两组患者POD发生率比较

2.2 两组患者不同时间点炎症因子比较与T1比较,两组T2、T3的IL-6、HO-1明显升高;与C组T2、T3比较,P组IL-6明显降低;与C组T2比较,P组HO-1明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者不同时间点炎症因子比较

2.3 两组患者不同时间点神经损伤相关因子比较与T1比较,两组T2、T3的S-100β、NSE明显升高,而BDNF明显降低(P<0.05)。与C组T2、T3比较,P组S-100β、NSE明显降低,而BDNF明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者不同时间点神经损伤相关因子含量比较 (ng/ml)

3 讨论

POD是老年手术患者常见的威胁生命安全的并发症之一,常常在术后3天内发生,最近研究统计髋关节置换手术患者POD发生率较高,带来较高的死亡率和并发症,增加患者住院天数和医疗支出[8～10]。已有研究证实神经炎症和氧化应激可以诱导POD发生,疼痛也是POD的诱发因素[11]。帕瑞昔布钠拥有很好的抗炎镇痛抗氧化的作用,但是对POD的防治作用是否良好,具体机制如何,临床上少有报道,本研究发现帕瑞昔布钠降低老年髋关节置换术患者POD发生,具有一定的研究新意。

研究表明,神经元损害和中枢神经炎症反应是POD重要的发病机制之一[12]。麻醉手术创伤后,炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α大量释放,进入中枢神经系统,激活中枢小胶质细胞,致使中枢神经发生炎症瀑布反应[13]。IL-6广泛参与细胞增殖、分化和凋亡等细胞生理活动,是参与炎症反应的最重要细胞因子之一[14]。本研究采用IL-6代表炎症反应程度,结果发现两组IL-6在术后明显增加并持续到术后3 d,但呈下降趋势;说明帕瑞昔布钠明显抑制IL-6的表达,有利于降低炎症因子释放。

研究认为调节神经小胶质细胞活化降低内源性炎症因子表达水平,对于预防和治疗中枢神经炎症反应有着重要意义,有利于抑制POD发生[15]。动物实验发现,作为内源性细胞保护的HO-1,通过调节炎症反应和氧化应激反应,抑制中枢神经炎症反应,对降低认知功能障碍和神经系统退行性病变有重要作用[16]。

本研究发现,P组HO-1在术后1 d表达明显增高,同时IL-6明显降低。结果说明帕瑞西布钠应用后,促炎因子释放减少,抗炎因子释放增加,有利于降低炎症反应的发生。

S-100β是是目前比较公认的急性脑损伤指标,在脑血管意外、脑外伤等情况下升高。许多研究文献发现血清中S-100β升高的患者,POD发生率显著升高,并证明术后1 d的S-100β浓度是预测POD发生的独立危险因素,提示在术后早期检测S-100β可能有助于早期识别POD的高危患者[19]。NSE主要在神经元细胞表达,是反映神经元损伤的特异性标志,其活性的改变同神经损伤所致的许多神经性疾病关系密切,在血浆中的浓度高低可以提示脑损害的严重程度[19]。BDNF主要在中枢神经系统表达,其中在海马和皮质内表达最高,主要影响神经可塑性和神经传导,在学习、记忆和认知上起着关键的作用。对维持海马体神经可塑性和大脑记忆方面有重要作用[20]。若患者BDNF水平降低,可能会增加POD的发生率。因此,S-100β、NSE和BDNF常用于评价POD相关性较强的标志物,本研究发现所有患者术后3 d内的S-100β和NSE一直处于增加状态,可能成为POD发生的高危因素。与C组比较,P组的S-100β、NSE明显降低而BDNF明显增加,说明帕瑞昔布钠可以降低诱导POD发生的高危因素、增加保护因素。

综上所述,帕瑞昔布钠降低老年髋关节置换术患者POD发生率,与抑制炎症因子、促进抗炎因子释放有关,同时降低S-100β和NSE、促进BDNF表达,因此具有保护作用。但本研究通过检测外周炎症因子代替中枢炎症因子变化,不足以说明HO-1降低POD的机制与抑制中枢神经炎症反应有关,需进一步深入研究。