药动学首次人体试验起始剂量设计的教学模块改革

周雪林,李晓蓉,薛 明,江梦溪

(首都医科大学基础医学院药理学系, 北京 100069; △通讯作者)

药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK;简称药动学)作为药理学科的重要分支之一,主要是通过定量分析生物体液等基质中药物及其活性代谢产物在不同时间段的浓度变化,以此表征药物经各种途径进入机体后的吸收、分布、代谢及排泄过程的经时变化规律[1]。PK应用相应的数学模型计算各种药动学参数,是新药研发的必要过程,也是制定和调整临床给药方案、进行药物浓度监测的重要手段[2]。研究生药动学课程的原大纲通常包括药物的转运、代谢及体内过程、药动学模型及相关参数的计算、给药方案的设计与调整等[2-4]。研究生可通过这些课程学习合理使用药物,最大限度地发挥药物药理效应,并尽量减少药物的不良反应。然而,随着我国新药研发的不断发展,新药开发的数量和品种逐渐增加,医药类研究生面临着大量临床药理学研究任务的压力,而现有的课程大纲欠缺创新药物临床剂量设计的讲解,特别是首次人体试验(first-in-human,FIH)的剂量设计。因此,引入FIH剂量设计的讲授将有助于拓展医药类研究生的知识范围,使他们能够满足未来基础和临床转化研究的知识需求。

1 本模块的教学目标

FIH作为创新药物临床研究中的关键环节,缺乏相关知识的讲解会导致学生不了解给药剂量从动物推导到人体的过程。教师通过对FIH剂量设计的讲解,可以将非临床和临床药代动力学衔接起来,让基础医学专业研究生了解到后续的FIH临床药动学研究如何开展,同时也让临床专业的研究生学习如何借助非临床药代动力学的结果来设计FIH的起始剂量。FIH的研究内容主要包括创新药物的临床药动学和安全耐受性研究。FIH剂量设计关乎到创新药物临床研究的安全性、临床试验的有效性和经济性问题:若FIH起始剂量过高,可能引起药物的严重不良反应;而剂量过低,则会导致后续的爬坡实验流程冗长,增加试验成本[3]。非临床药理学、毒理学及药代动力学的研究结果可为创新药物提供有效剂量、无毒剂量和毒性剂量的参考。本模块的教学重点是将动物水平的药效剂量转换为FIH的剂量,并介绍其中涉及的主要考虑因素。值得注意的是,学生应认识到基于非临床药理和毒理研究数据探索人体耐受剂量时可能遇到严重的不良反应风险。这主要是由于不同物种之间药理、毒理、PK特征等存在差异所致。此外,有些副作用在动物水平中无法观察到。因此,学生需要明白创新药物FIH的起始剂量设计过程中,特别是对于全新结构全新机制的创新药物来说,仔细评估非临床药理毒理和药代动力学的数据是很有必要的。

2 本模块的主要教学内容

最大起始剂量(maximum recommended safety dose,MRSD)是临床试验中推荐使用的最大起始剂量。该剂量被预测为不会产生毒性反应的剂量,其设计需要参考非临床的药理毒理研究结果。教师对FIH剂量选择依据的讲解,可以结合文献分析结果首先介绍三种常用的MRSD计算方法。根据近10年的文献分析,创新药物的FIH剂量设计主要参考以下三种剂量选择依据:未见明显毒性反应(no-observed adverse effect level,NOAEL)剂量、最低预期生物效应水平(minimal anticipated biological effect level,MABEL)以及预期药理活性剂量(pharmacologically active dose,PAD)[5]。这三种剂量选择依据与非临床研究结果密切相关。教师通过展示FIH的不良反应案例、剂量计算依据及考量参数等的实例,让学生了解这三种剂量选择依据的区别,并为深入剖析FIH剂量提供参考依据。

2.1 计算NOAEL所涉及的因素

NOAEL法的计算原理、计算步骤以及需要考虑到的其他可导致毒性增加的因素是该部分的主要讲解内容。MRSD主要采用NOAEL法,是因为NOAEL法用于计算小分子药物的FIH起始剂量一直保持较好的安全记录,并且具有简便易操作的特点[6]。通过NOAEL和种属剂量换算模型(如体表面积),即可换算得到人体等效剂量。同时,为了进一步提高安全性,FIH采用的MRSD需要将人体等效剂量除以一定的安全系数(该系数需要大于10)。该安全系数需要综合分析非临床研究与人体药理学活性、受体特征和PK参数的差异等因素。此外,研究者还需要考虑动物模型的局限性[7]。设置合理的安全系数可以增加FIH的安全性。当然,该系数的设置合理与否关乎FIH的安全性以及后期的临床试验进度。安全系数的设置需要参考非临床毒理学研究结果,包括不良反应症状的观察、宏观和微观病变等明显的毒性反应、血清转氨酶水平等毒性反应的生物标志物以及过度的药效作用等。需要注意的是,从动物毒理研究结果外推到人体研究时的可变因素还包括:由于人体与动物药理活性敏感性增加所导致的不确定性;毒性部位和毒性是否可逆;是否存在无法反映在动物模型上的毒性[8]。此外,研究者还需要选择合适的动物模型进行PK研究,并确保该动物模型的ADME特征和靶点/药效等需要与人近似,以减少种属差异的影响。如果以上因素存在明显的种属差异,可能会导致获得的人体等效剂量存在较大偏差,故所有这些可变因素都应该成为安全系数设置的参考依据,借此来调整MRSD[7]。

2.2 MABEL法的适用情况

相对于NOEAL法,如何理解采用MABEL法的必要性,教师可以结合两个典型的临床实验事故来进行说明。对于多数小分子药物来说,NOAEL法简便安全;然而,对于高特异性的部分大分子药物,其MRSD的设计需要更加谨慎。此观点可以通过对TGN1412事件的讲解来说明NOAEL的不适用情况。TGN1412是一种单克隆抗体药物,可特异性激动CD28。2006年,英国进行其FIH试验,但期间出现了严重的事故。根据NOAEL法来设计,当时TGN1412的MRSD设置的安全系数达到160以上[8]。该剂量实际上已经是相当保守的设计。然而,即使研究者采取了如此保守的安全系数,仍然有健康受试者出现了严重的不良反应。事后分析发现,这是因为该剂量下TGN1412可以达到90%以上的受体占位,激发产生最大程度的药理效应。根据该事件,欧洲药品评价局于2007年发布指南推荐采用MABEL法作为高安全风险产品MRSD的计算方法。此举是为了降低靶点带来毒性的风险。对于具有新作用机理的药物,FIH应控制在较小的药效水平:激动剂的首剂量受体占位应在10%以内,而拮抗剂应在90%以内。该法强调综合考虑体内外药物的量效关系的基础上,通过采用非临床PK试验获得的清除率、表观分布容积等关键参数来预测人体PK参数[9]。根据MABLE法的这些条件,上述TGN1412案例的10%受体占位的剂量应设为原设定剂量的六十分之一。

2.3 适用PAD的情况

PAD作为第三种计算方法,需要考虑的情况比NOEAL和MABLE更加严格。特别是对于作用机制和靶点认识有限并且临床前数据预测价值较低的高风险药物,需要根据非临床的药理研究结果和靶点占有率来预估人体PAD,进而以PAD为基础来设计药物的起始剂量[9]。PAD的讲解可以通过引入案例进一步说明其与NOEAL和MABLE法的区别。这个典型的案例是2016年发生在法国的一项关于一种脂肪酸酰胺水解酶抑制剂BIA10-2474的临床试验。该试验中,在单次给药试验中并未出现安全问题,但在进行多次给药人体耐受性试验时,出现了健康受试者脑损伤甚至是死亡的不良事件。后来的研究确认,这种不良反应是因为该药在大脑中蓄积,对脑部其他蛋白质产生抑制效应,从而导致脱靶作用,最终引发了脑损伤[9]。该案例中的主要问题在于研究者忽视了该药物多次给药可能会带来过度的药理活性。由此可见,PAD是高风险药物不可忽略的考量因素。根据该事件,欧洲药品评价局于2016年11月再次发布指南,指出需要综合考虑NOAEL、MABEL和PAD等来计算FIH的起始剂量,从而降低新药FIH中的风险[10]。

3 教学实践过程的注意要点

3.1 讲授难点

在讲授该模块时,学生可能对三种方法间的关系存在一定的模糊认识,并不清楚何时选择哪种方法。因此,为了帮助学生更好地理解,教师可以结合实际案例来说明每种方法之间的主要区别及适用的判断标准,即需要根据药物的性质来选择。一般情况下,对于普通的小分子化合物药物,学生可以采用NOEAL法进行评估;当遇到有特殊生物活性的生物大分子时,则应该考虑采用MABEL法。此外,对于具有特殊组织分布特征的药物,学生还需要采用PAD法来设计FIH的起始剂量。

3.2 思政要素

在临床医学实践中,培养医药专业学生的医德医风、行业作风尤为重要。FIH起始剂量的计算要以临床安全性为大前提,这凸显了以人为本是临床研究的首要考虑要素。FIH起始剂量的选择可以让学生认识到临床工作需要以患者为先的理念,以此培养临床学生的医德医风,并提升基础专业学生对生命的敬畏精神,也会让他们深刻感悟到医药学工作者需秉持严谨求实这一科研态度。

3.3 与学生互动

在药动学的其他教学模块中,涉及较多的是计算公式的运算。这可能使讲授过程较为枯燥。在本模块讲解中,教师虽然可以用实际案例来提高学生的关注度,但是较难与学生产生积极互动,对教学效果有一定的影响。因此,为了增加与学生间的课堂互动,教师可以通过不同药物给药方案的比较让学生更深入了解FIH,以此让学生熟悉整个FIH剂量设计过程。课后互动则可以安排学生对与其专业相关药物的FIH给药方案设计来巩固课堂知识。

4 教学反馈

根据近5年对该模块的授课经历,笔者总结了学生对该模块内容的积极评价,总结如下:①学生拓宽了知识面,对新药研发从动物实验向临床试验的过渡有了更深刻的认识,并熟悉了FIH起始剂量的计算方法和注意事项。②基础专业学生了解了新药研发在临床研究初始阶段剂量设计的方法,熟悉了动物实验阶段剂量设计除了需要满足药效评价要求以外,还需要考虑到该剂量是否适用于后续的临床试验。③临床专业学生认识了临床试验初始剂量的由来,这样将会更好地设计临床起始剂量,缩短FIH的时间,增加经济性,同时可以与临床前研究者更顺畅地进行给药剂量的沟通。综上所述,学生认为本模块的讲解让他们更深入地理解药物临床试验的风险。这是本科阶段PK相关知识学习的有益补充,使学生更一步认识PK在药理学中的重要性。

5 展望

由于研究生课堂学时数有限,教师在课堂上只能给学生大致讲解FIH起始剂量的选择依据。为了更深入掌握FIH起始剂量设计的相关知识,学生课后可通过学习几篇FIH的经典文献来深入掌握FIH起始剂量设计的相关知识[6,7,9,11],以达到融会贯通。课堂的讲授仅是让学生对FIH起始剂量设计的理解起到入门的作用。教师还需要向学生强调全球的新药研发日新月异,各种新型药物的涌现都可能为FIH带来一些新的、意想不到的不良反应。因此,学生需要时刻关注各种最新文献的报道以及各监管机构发布的指南,以跟上新的FIH起始剂量的设计思路。