运动干预改善慢性疼痛所致认知障碍的研究进展

肖静 吕靖 方伟 金青青 廖俊媛 周节 李清

慢性疼痛是指持续3～6个月或更长时间的疼痛,通常表现为对各种有害刺激的敏感性增强。美国疾病预防及控制中心评估全球大约20%的人群正在经历慢性疼痛[1]。研究表明,慢性疼痛后期会引发一系列情感、认知、学习记忆方面的不良后果,如睡眠紊乱、焦虑、抑郁以及认知功能的改变,而长期的情绪障碍使患者具有更高的疼痛强度,引起恶性循环,增加了慢性疼痛患者的致残、自杀风险[2,3]。据报道,高达50%慢性疼痛患者存在疼痛所带来的负面情绪影响[4]。因此,及时识别及治疗合并不良情绪及认知障碍的慢性疼痛患者,逐渐成为临床医生需要解决的任务。 运动是一种生物化学、社会和身体的活动,可以以多种形式表现出来。其目的是训练或发展身体以促进身体健康。研究表明,运动可以在一定程度上促进神经营养因子的表达、提高突触可塑性、促进神经发生等起到减轻神经炎症与脑损伤的作用[5]。流行病学和动物研究提供了新的证据,适当运动可以在一定程度上减轻疼痛并改善情感及认知障碍的发生,在慢性疼痛、抑郁及认知障碍中提供了具有潜力的非药理学治疗策略[6]。

1 疼痛所致认知障碍的生物学机制

认知功能障碍已在多种慢性疼痛疾病中得到证实,包括纤维肌痛(一种病因不明的疾病,以慢性肌肉骨骼疼痛和痛觉超敏为特征)、糖尿病神经病变、慢性腰痛以及其他慢性疼痛[7]。疼痛影响认知功能主要表现为注意力的缺陷。同时,疼痛的注意力需求可能会对认知损害产生累积效应,导致认知功能随着时间的推移更加地恶化。因此,与普通人群相比,慢性疼痛患者的临床相关认知损害患病率更高。

1.1 疼痛所致脑组织形态及神经电生理的改变 Seminowicz等[8]研究通过使用磁共振MRI检查神经病理性疼痛(spared nerve injury,SNI)模型鼠的大脑中与疼痛相关的改变。结果发现,在SNI模型中,躯体感觉皮层区域Ⅰ、Ⅱ(SⅠ和SⅡ区域)的皮质、与机械性痛觉过敏的程度相关的前扣带回(anterior cingulate cortex,ACC)和岛叶皮层(insular cortex,IC)体积减少。其中,ACC接收来自丘脑、海马体和杏仁体等边缘区域的输入,在控制选择性注意力、工作记忆和错误意识方面的作用已得到证实。Pedersen等[9]在动物模型中研究了ACC与疼痛相关的记忆获得及情感处理的关系,结果发现,炎性疼痛模型组的小鼠在条件位置回避试验(避暗试验)中表现出进入暗室的潜伏期显著低于对照组及错误次数的增多,头端ACC神经元损害可逆转炎性疼痛小鼠的条件性位置回避,但不影响伤害性行为(举、退缩等),因此ACC参与疼痛所致情感的处理。东莨菪碱是一种已知会损害学习和记忆的胆碱能拮抗剂,直接注射到ACC中,会损害大鼠记忆的获得[10]。在啮齿动物慢性疼痛模型中,也从细胞水平上研究了与疼痛相关的变化。小鼠周围神经损伤后,ACC区神经元细胞的特异性放电频率增加[11]。这些结果为疼痛诱导的神经可塑性改变提供了证据,并表明与慢性疼痛相关的认知障碍可能有细胞基础。

研究发现,神经性疼痛大鼠的前额皮层(prefrontal cortex,PFC)体积减少,PFC区神经元基底树突的长度和分支以及棘突密度增加;在动物实验中,PFC的减少与焦虑的发生有关;同时,PFC在认知方面也很重要,尤其与执行功能相关[12]。因此,认为在慢性疼痛所致的认知功能障碍中,PFC的这些解剖变化可能是原因之一。一项基础电生理研究表明,杏仁核和PFC之间的相互作用会导致疼痛相关的认知障碍[13]。关节炎疼痛会导致出任务表现受损的相关行为受损,这与杏仁核基底外侧核神经元兴奋性和突触传递增加有关。基底外侧杏仁核的药理学失活恢复了正常的任务表现,并增加了内侧PFC神经元的活动[14]。因此,可以认为“杏仁核驱动的”PFC失活是疼痛相关认知障碍的原因。

杏仁体是边缘系统的一个组成部分,高度参与疼痛处理,它被认为在疼痛的情感成分中很重要。Neugebauer等[15]研究发现,通过外源性服用γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受体激动剂麝香醇,会导致杏仁核中的神经传递减少,从而减少疼痛诱导的回避行为,即处理疼痛的情感受损。因此,可以认为杏仁核中的神经传递在疼痛的情感受损发挥作用。

海马体传统上与学习和记忆功能也有极大的关联。特别的是,它被认为通过长时程增强(long-term potentiation,LTP)促进记忆巩固。LTP是突触可塑性的一种,其突触功能在突触刺激的高频爆发后增强[16]。活体外电生理研究表明,神经损伤小鼠海马脑片的LTP受损。通过刺激海马脑片各亚区,记录电极并测量高频条件刺激前后的场兴奋性突触后电位(fast excitatory postsynaptic potential,fEPSP),可以诱导LTP。该过程被认为是学习和记忆的基本细胞模型,与疼痛相关的LTP减少可能与慢性疼痛相关的认知障碍有关[17]。

综上所述,中枢神经系统的组织形态及神经电生理改变将导致慢性疼痛患者出现情感障碍及认知功能的改变。

1.2 疼痛所致神经递质及其受体的改变 神经递质在慢性疼痛引起的认知功能改变及情感障碍中发挥关键作用。

谷氨酸通过N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR)的传递对突触可塑性和学习记忆能力有至关重要的作用。疼痛诱导的突触可塑性也被证明在认知功能中具有重要作用。在长期炎症性疼痛的啮齿动物模型中,高频疼痛刺激诱导的杏仁核、海马的可塑性增强[18]。虽然NMDAR和代谢型谷氨酸受体是参与认知功能改变的相关机制,但尚不清楚这种脊髓上疼痛诱导的神经可塑性是否是脊髓中枢敏化的延伸。一种可能性是,疼痛诱导的突触可塑性与学习、记忆相关的LTP共同发生,可能导致整体干扰效应,这可能在分子水平上解释认知障碍[19]。NMDAR拮抗剂如氯胺酮具有镇痛活性,但也会引起中枢神经系统效应,包括视觉和听觉障碍、幻觉、虚幻感和脱离身体的感觉[20]。

GABA(γ-aminobutyric acid)是一种重要的中枢神经系统抑制性神经递质,可以通过抑制其他神经递质的释放来抑制神经元活动。因此,GABA可以减缓感觉传递,减少疼痛感知。脊髓中GABA抑制功能的丧失可能会导致病理性疼痛[21]。由于GABA是一种普遍存在的递质,它还可以减缓认知过程并引起镇静,将疼痛和认知系统联系起来。在炎症性疼痛模型中,基底外侧杏仁核的过度激活增加了PFC中的GABA能张力,并与大鼠情感决策任务中疼痛诱导的损伤相关[14]。

单胺类神经系统在疼痛表达中起着关键作用,疼痛已被证明与认知相关脑区的单胺信号改变有关[22]。此外,阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取的三环类抗抑郁药在治疗慢性疼痛方面是有效的。除了对情感的影响,单胺类物质在注意力等认知能力中也有既定作用[23]。因此,由于单胺类物质在认知功能和疼痛处理中的共同作用,单胺类物质可能参与疼痛相关认知损害的机制。一项早期研究发现,杏仁核内的血清素可以减少疼痛行为,但会削弱被动回避反应的保持力。编码儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因突变是一种参与单胺类代谢的酶,导致转基因小鼠疼痛敏感性降低,但也损害了工作和识别记忆[24]。

以上讨论的神经递质在慢性疼痛中可能通过增加或减少被潜在激活或被解抑制。由于这些系统对正常的认知功能也至关重要,慢性疼痛引起的改变可能会对认知产生一定的负面影响。

1.3 疼痛所致神经递质以外的神经介质的变化 活化的胶质细胞可以释放多种细胞因子和神经营养因子,这些因子也可以调节与疼痛和认知有关的神经过程。

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)在突触可塑性、记忆过程和长期记忆储存中起着关键作用。BDNF增强神经发生,被认为对海马依赖性学习和记忆很重要。在神经性疼痛和炎性疼痛模型中,海马中的BDNF表达均降低。此外,药物缓解神经性疼痛相关行为与BDNF水平升高和疼痛相关认知障碍的逆转有关[25]。这些发现表明,疼痛诱导的BDNF减少可能导致情感障碍和认知功能的改变。

神经营养素(neurotrophins,NT)也同样参与神经精神疾病的发生,如重度抑郁症,尤其是对神经元发育和分化以及神经元存活的具有重要作用[26]。研究发现,在神经病理性疼痛小鼠模型中,神经损伤引发的神经营养因子和炎性细胞因子的外周增加可能与疼痛相关的情绪障碍[27]。

鉴于以上,慢性疼痛患者随着时间的增加会发生认知方面的改变。

2 运动干预对疼痛所致慢性认知障碍的影响

适度运动可以调节炎性反应,减少炎性细胞因子的合成,促进神经修复。运动无论是在基础研究还是临床对照研究中,对于改善慢性疼痛及疼痛引起的抑郁、焦虑及认知功能障碍等尤为重要。

2.1 运动干预改善脑组织形态及神经电生理 已有研究对运动锻炼所致中枢神经系统的组织形态结构的影响进行了相应的探索。ACC是学习工具性任务所必需的,在决策过程中是处于活跃状态,并在社交、认知和注意力方面起着重要作用[28]。整合影像学检查发现,慢性疼痛患者存在大脑皮层的ACC、PFC、杏仁核体积减少,这与慢性疼痛患者认知功能改变及情感障碍有关。研究发现,运动可以促进大脑结构形态的积极变化。Tao等[29]通过研究表明,身心运动调节海马和前扣带皮层的功能和结构,改善轻度认知障碍患者的认知功能。

PFC损伤伴有明显的情绪调节、控制及认知异常。一项尸检研究显示,抑郁症患者前额叶皮质的神经细胞体积减少,胶质细胞密度降低。同时PFC在认知过程中起着重要作用,如社会认知加工、认知控制和记忆[30]。与健康老年对照组相比,轻度认知障碍患者表现出mPFC失活。通过运动增加mPFC和内侧颞叶之间的静息状态功能连接以及前额叶皮质的体积,可以对抗这种失活[31]。此外,适当的运动对维持海马体积和白质体积的完整性、促进海马的再生、激活mPFC的功能、提高抑郁症患者的大脑神经处理效率以及延缓认知退化有积极的影响[32]。因此,运动能有效保护大脑可塑性,促进大脑健康。

慢性疼痛患者的会出现大脑结构变化如杏仁核受损,这可能与恐惧焦虑的感觉增强有关。研究发现,运动锻炼可以缓冲这种杏仁核的功能失调,改善情绪障碍[33]。因此,在慢性疼痛所致情绪认知障碍中,运动锻炼所带来的杏仁核功能的调节,可能在其改善抑郁及认知方面起到重要的作用。

当然,海马也参与了慢性疼痛抑郁样行为的发生。Dai等[34]发现胫骨内注射癌细胞引起大鼠机械性异常性疼痛和抑郁样行为的共病,在其海马区域发生了小胶质细胞的激活。米诺环素可以降低荷癌大鼠海马中M1型小胶质细胞标志物(CD 86)和炎性细胞因子如白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)的表达增强。表明海马胶质细胞在骨癌痛所引起的抑郁行为中发挥着重要作用。海马中星形胶质细胞数量的变化与抑郁症密切相关。Li等[35]通过研究发现在抑郁大鼠模型中,跑步运动可以减轻大鼠的抑郁样行为并抑制大鼠海马区星形胶质细胞的激活。跑步运动对星形胶质细胞的积极作用,而海马星形胶质细胞可能是跑步运动对骨癌痛小鼠抗抑郁作用的重要结构基础。

2.2 运动干预对神经递质及其受体的改变 NMDAR是调节突触可塑性、LTP 和学习以及记忆的重要受体,在认知和情绪障碍中也起到至关重要的作用。有证据表明,适当的运动可以引起 NMDAR 的显著上调,并伴随着 LTP 的增强[36]。Wu等[37]发现低到中等强度的跑步机运动可以通过上调海马中的BDNF/NMDAR 信号传导改善空间学习和记忆。此外,氯胺酮的抗抑郁作用已在许多患者中得到证实,而其发挥抗抑郁作用的其主要机制包括直接作用于其配体NMDAR产生抑制作用,从而减轻NMDAR所介导的自发性神经传递、外侧缰核神经元区NMDAR依赖性的突发放电等现象[38]。同时,在慢性疼痛和抑郁共病中,NMDAR拮抗剂氯胺酮对抑郁及慢性疼痛都表现出了良好的治疗效果[39]。

离子型GABA受体(GABAR)是配体门控离子通道,起着快速、短效的突触抑制作用。研究表明,在慢性疼痛模型中发现GABA能神经元的表达增加,而运动刺激癫痫大鼠海马中的γ-氨基丁酸(GABA)抑制系统[40]。坐骨神经部分结扎后,通过跑步机运动改善了小鼠脊髓背角GABA的生成。运动可以通过下调BDNF-TrkB信号通路,抑制了GABA能神经元的丢失,并阻止了海马CA1区的神经元激活[41]。同时有临床研究发现,与那些不进行任何体育活动的老年女性相比,在年轻时进行过体育锻炼的老年女性表现出更好的认知效率和更低的老年认知缺陷,这与GABA能神经元有关[42]。

抑郁症患者脑脊液(cerebro-spinal fluid,CSF)中单胺类物质水平明显降低,这一点在动物模型中得到了相同的结果,抑郁模型的小鼠的几个脑区的血清素及其代谢物以及多巴胺和去甲肾上腺素减少[43]。然而,抑郁小鼠的运动障碍以及认知和情感障碍通过车轮转动的运动行为得到了改善,运动对小鼠体内儿茶酚胺及多巴胺水平有显著的提高,这是其改善认知及情感障碍的关键[44]。体力活动在缓解抑郁情绪及认知功能方面的有益作用已被临床及临床前实验证明,而在骨癌痛引起的认知功能障碍中还有待进一步被验证。

2.3 运动干预对神经递质以外的神经介质的变化 运动对大脑的神经化学和可塑性有着深远的影响。通过分子技术发现,运动可以上调内源性NT,如神经生长因子(nerve growth factor,NGF)和BDNF,且运动干预在降低死亡率和减轻脑损伤方面的有一定作用[45]。NGF可以促进外周感觉和交感神经神经元的生长和存活。研究发现NGF可以激活雪旺细胞中的自噬,帮助清除髓鞘碎片,从而加速神经再生[46]。BDNF已被证明能促进长时程增强,这是一种与学习和记忆相关的电生理学现象[47]。此外,NGF和BDNF可以增加氧自由基清除剂的活性,从而保护神经元免受自由基损伤[48]。在不同的病理状态下,内源性NT的水平会发生改变。研究表明,在神经病理疼痛及其他慢性疼痛中,神经营养因子的表达减少,无论是自愿的还是被迫的运动都能够改变大脑中内源性神经营养素及其受体,改善神经退行性疾病,促进神经可塑性,减轻慢性疼痛患者的认知障碍[49]。

综上所述,慢性疼痛会给患者带来情感、认知等方面的损害。特别是长期的慢性疼痛引起的抑郁、焦虑、睡眠及学习记忆能力的下降等会严重影响患者的生活质量。对此,我们关注慢性疼痛的同时还应关注其远期不良后果,做到早期预防并减少并发症,尽可能提高此类患者的生活质量。事实上,适度运动可以改善脑组织形态、调节神经递质及其受体,促进神经修复等作用。运动作为一种低成本、有效率的治疗方法,无论是基础研究还是临床对照,对于改善慢性疼痛及其所致的认知功能障碍尤为重要。我们并未讨论具体何种方式的运动能够给慢性疼痛带来有益的作用。而是认为,任何需要能量的运动,如步行、体力劳动或家务劳动,通常都会产生与体育锻炼类似的益处,对于保持或提高身体健康或性能的起到一定的有利因素,改善患者的身心健康。不可否认,我们需要进一步的结果研究来阐明不同运动方式对疼痛所致情感、认知障碍所带来的具体益处。