早期高脂肠内营养支持对脓毒症患者肠屏障功能和迷走神经活性的影响

尹蒙 范亚坤 张立民 张丽骞 郝秀轻 张玉平

脓毒症是临床一种常见的危重症。全球范围内,每年约有3 150万人发病,530万人死亡[1]。尽管近20年来,新的医疗手段和器官支持设备迅速发展,但是脓毒症引起的死亡仍占ICU患者总死亡率的30%～50%。越来越多的证据表明宿主对病原体、严重创伤、大出血等不利因素做出的过度免疫反应是其最重要的发病机制,其核心是全身失控的炎性反应。这种失控的炎性反应发生的过程中各种炎性因子形成网络,交互活化、级联放大,形成炎症瀑布,造成全身各种组织和器官的广泛损伤,应用传统的药物和方法很难控制[2]。临床营养支持在脓毒症的治疗过程中越来越受到重视。大量研究表明,脓毒症患者通过早期营养支持可显著减少机械通气的使用,降低住院时间和病死率,对预后有显著的益处[3]。并且,从并发症的产生、住院时间和费用、生活质量及生存率来看,早期肠内营养支持的效果显著优于肠外营养[4]。但是,目前在脓毒症患者肠内营养的成分和配比的选择上仍不统一。动物实验研究发现,高脂肠内营养引起肠促胰酶肽(cholecystokinin,CCK)的分泌,进而通过CCK受体依赖方式活化迷走神经启动的胆碱能抗炎通路,重建肠道免疫平衡,保护失血性休克大鼠肠屏障功能,减少肠源性损伤因子入血[5]。最近,Tihista等[6]临床观察证实,高脂肠内营养可显著降低ICU烧伤患者脓毒症、脓毒性休克和肠道损伤的发生率。此外,肠内配方高脂营养可通过改变患病机体内促炎性脂质和抑炎性脂质平衡,调节机体的免疫状态[7]。因此,本研究观察增加常规肠内营养中脂质成分的比重,尤其是抗炎性脂质成分,对脓毒症患者预后和肠屏障功能的影响,并从肠道内营养物质与自主神经的相互作用对机体免疫功能调控的角度,探讨高脂肠内营养对脓毒症患者干预作用的可能机制,为完善脓毒症患者的营养治疗提供实验资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取河北北方学院附属第一医院住院脓毒症患者60例和同期体检健康志愿者30例作为研究对象。体检健康志愿者纳入正常对照组。脓毒症+常规肠内营养组男11例,女19例;年龄24～86岁,平均年龄(65.22±14.24);平均病程(25.39±14.53) d。脓毒症+高脂肠内营养组男13例,女17例;年龄33～88岁,平均年龄(67.17±16.43);平均病程(18.61±11.73)d。正常对照组男14例,女16例,21～82岁,平均年龄(64.77±12.29)岁。3组间性别比和年龄差异无统计学意义(P>0.05);脓毒症+高脂肠内营养组患者病程较脓毒症+常规肠内营养组显著缩短(P<0.05)。

1.2 脓毒症诊断标准 (1)体温>38.3℃或<36℃、心率>90次/min、呼吸急促、意识改变;(2)白细胞计数>12 000次/mm3或<4 000次/mm3、白细胞计数正常但未成熟细胞>10%;(3)低血压:SBP<90 mm Hg,MAP<70 mm Hg;(4)动脉低氧血症、急性少尿、凝血功能异常、肠梗阻、血小板减少、高胆红素血症;(5)高乳酸血症、毛细血管充盈受损或皮肤花斑;(6)在内科监护室或外科监护室住院2～3 d。同时伴有≥1个器官功能障碍者。

1.3 早期肠内营养支持方案 重症患者急性应激期进行营养支持应根据“允许性低热量喂养”原则,目标热量为83.7～104.6 kJ·kg-1·d-1;应激与代谢状态稳定后能量供给可增加至125.5～146.4 kJ·kg-1·d-1。本研究2组脓毒症患者肠内营养的目标热量(104.6 kJ·kg-1·d-1)和氮量(1.2 g·kg-1·d-1)相同。(1)脓毒症+常规肠内营养组:除常规治疗外,在确诊脓毒症后24～48 h内置入鼻空肠营养管,并确定其位置准确,在血流动力学稳定后启动肠内营养。营养制剂采用24 h泵入。若患者胃肠道耐受性尚可,逐渐增加热量,7～10 d达目标热卡。营养液的脂肪含量50 g/L。(2)脓毒症+高脂肠内营养组:实施方案与常规肠内营养组一致。但用ω3鱼油脂肪乳(ω3多不饱和脂肪酸)将肠内营养液的脂肪含量提高到90 g/L,其中,ω6:ω3脂肪酸的比值调整到2∶1、二十碳五烯酸含量>4 g/L、二十二碳六烯酸含量>2 g/L。脓毒症患者在治疗前及营养支持14 d后行心电监测和收集血液标本,以备后续分析和检测。

1.4 方法

1.4.1 生存分析:脓毒症患者治疗的14 d期间,分别记录常规肠内营养和高脂肠内营养支持组的生存情况,绘制生存曲线并进行统计学分析。

1.4.2 肠屏障功能检测:D-乳酸(D-Lactate)是由肠道细菌分解肠内容物产生,可经受损的肠黏膜屏障进入血液循环,其水平可间接反映肠道的屏障功能。采用改良的酶学分光光度法测定血中D-乳酸的水平。

1.4.3 通过心电监测进行迷走神经活性分析:心脏活动同时受交感和迷走神经的双重控制,对心率变异的时域分析可帮助我们判断机体整体的迷走和交感神经活性。实验监测Low-frequency power(LF)、high-frequency power(HF)以及LF/HF,评估高脂肠内营养对机体的迷走神经活性的影响。

2 结果

2.1 生存分析 脓毒症患者治疗14 d后,常规肠内营养和高脂肠内营养支持的生存率分别为55.17%(16/29)和67.86%(19/28)。绘制生存曲线,进行生存分析,结果显示,高脂肠内营养支持的脓毒症患者的生存人数较常规肠内营养支持高,但差异无统计学意义(P>0.05)。这种结果可能与样本量较小或者观察期限较短有关,需要进一步探讨。见图1。

图1 高脂肠内营养对脓毒症患者生存的影响

2.2 肠屏障功能 实验结果显示,脓毒症患者血浆中D-乳酸的水平显著高于正常对照组(P<0.05)。两种肠内营养支持都可显著降低脓毒症患者血浆中D-乳酸的水平(P<0.05)。高脂肠内营养的治疗效果显著优于常规肠内营养(P<0.05)。见表1,图2。

表1 高脂肠内营养对脓毒症患者血浆D-乳酸水平的影响 n=30,mmol/L,

图2 高脂肠内营养对脓毒症患者心率变异性的影响;A LF;B HF;C HF/LF

2.3 迷走神经活性分析 对脓毒症患者进行24 h动态心电记录,并对记录结果进行时域分析。通常低频功率(LF,频段:0.04～0.15 Hz)反映交感神经活性施加的影响;高频功率(HF,频段:0.15～0.40 Hz)反映迷走神经张力施加的影响、而HF/LF值表示交感和迷走神经张力的平衡状态。结果显示,随着脓毒症的治疗,常规肠内营养和高脂肠内营养组LF都明显增加,但是组间差异无统计学意义(P>0.05);HF同样显著增强,而且高脂肠内营养组高于常规营养组(P<0.05);2组HF/LF值随着治疗的进行,明显降低,而且高脂肠内营养组显著低于常规营养组(P<0.05)。见图2,表2。

表2 高脂肠内营养对脓毒症患者心率变异性的影响 n=30,

3 讨论

脓毒症作为一种复杂的临床常见危重综合症,往往伴随致命性急性器官功能障碍,至今仍然具有令人无法接受的高致残率和高死亡率。目前已有的基础和临床研究确定脓毒症的发生主要与宿主对感染、创伤等危重状态的反应失调密切相关,其中全身炎性反应综合征的存在是推动脓毒症进展的重要机制。但是,已有方法很难有效控制全身炎性反应中不断扩大的级联反应。Borovikova 等[8]报道,迷走神经刺激可显著减轻脓毒症大鼠体内过度活化的炎性反应。这一结果提示,中枢神经系统通过胆碱能迷走神经可对机体免疫平衡进行快速、精准调控[9]。随后,越来越多的研究专注于探索如何通过活化胆碱能抗炎效应来治疗脓毒症。

基础研究表明,肠道内营养物质与自主神经的相互作用在机体的消化、免疫和代谢功能调节中具有非常重要的作用。Lin等[10]报道,给予休克大鼠肠内高脂营养可明显降低血中炎症因子水平、改善肠道蠕动能力和屏障功能。Luyer 等[11]证实,休克前给大鼠肠内高脂营养可使肠道通透性、远隔器官细菌移位、血浆内毒素、TNF-α 和IL-6 水平显著降低,而这些效应可被辣椒素迷走神经传入纤维毁损、迷走神经离断术所拮抗。以上动物实验结果提示,肠内高脂营养可能通过迷走神经兴奋激活胆碱能抗炎通路。我们的结果发现,肠内营养支持14 d后,脓毒症患者常规肠内营养和高脂肠内营养的生存率未见差异,但是高脂肠内营养支持组患者的肠屏障功能的恢复显著优于常规营养支持组;心电监护的时域分析结果显示,高脂肠内营养组患者反映迷走神经活性的高频功率显著高于常规营养组。这些来自临床的数据支持高脂肠内营养支持对脓毒症患者肠屏障功能具有保护作用,同时可引起迷走神经兴奋性增加。但是,高脂肠内营养引起的肠屏障功能改善和迷走神经兴奋性增加之间的关系仍需进一步探讨。

肠道具有两种功能不同的外周胆囊收缩素(CCK)受体CCKR-1和CCKR-2。Lubbers等[5]的动物研究发现,富含脂质的肠内营养对休克大鼠炎性反应、肠屏障损坏和细菌/内毒素移位的对抗作用可以被迷走神经离断和选择性CCKR-1拮抗剂A70104所逆转;而CCKR-1激动剂PEG-CCK9可全身炎症反应和肠屏障功能的破坏减轻。这些数据表明,肠内富含脂质的营养物质通过激活传入迷走神经纤维上的CCK-1受体调节炎症并保持肠道完整性。因此可以推测,我们的结果中肠屏障功能的改善也可能是由高脂肠内营养引起的迷走神经兴奋启动的胆碱能抗炎效应出现的,这一问题的进一步回答需要实验证据的支持。此外,这条通路上中枢环路的组成、传出神经的成分、具体的效应机制仍不清楚。

总之,我们的实验证实,高脂肠内营养支持对脓毒症患者的肠屏障功能具有显著的保护作用,其机制可能与高脂肠内营养支持活化胆碱能抗炎通路有关。我们的数据为脓毒症的治疗提供一种除药物治疗以外的新选择,也为完善脓毒症患者的营养支持提供了新的实验证据。