口腔黏膜合并皮肤寻常型天疱疮1 例报告

刘瑞，潘建，刘传霞

天疱疮是一类较为严重的慢性自身免疫性疾病，主要的发病机制是桥粒芯糖蛋白（Dsg1 或Dsg3）成为自身免疫靶抗原，使上皮细胞间的黏附连接丧失，导致棘层松解，上皮内疱形成。其分为寻常型天疱疮（PV）、黏膜类天疱疮及其他类型的天疱疮。PV为常见类型，口腔黏膜常为其始发或独发部位。本文拟报告1 例口腔黏膜合并皮肤病变的病例，并结合相关文献，来分析PV 临床诊疗措施，报道如下。

1 病例

患者男，58 岁，以“双侧颊部持续性溃疡5 个月余，加重2 个月”就诊于浙江大学医学院附属口腔医院口腔黏膜科，发病前曾就诊于当地医院，予消炎治疗，症状无明显改善。诉头部皮肤外伤后6 个月，创口至今未完全愈合；前胸部及上臂皮肤5 个月前出现“红疹”至今未好转，否认既往史、过敏史及系统性疾病家族史，个人有吸烟饮酒史。

临床检查：双颊部黏膜、上下颌前庭沟、舌尖、舌腹部及口底黏膜见多处散在糜烂面，残留疱壁，尼氏征（±），探针试验（+），口腔卫生差，牙结石III 度，下颌34、35、43、44、45 牙颈部缺损；手臂及前胸部皮肤见散在大小直径约2 mm 类圆形糜烂面，部分结痂及残留疱壁；头部皮肤原外伤处有一4 cm×3 cm 痂皮，周围皮肤稍红，见图1。

图1 患者治疗前临床检查

辅助检查：（1）血清学检查示Dsg1 抗体99U/ml，Dsg3 抗体285 U/ml，大疱性类天疱疮抗原（BP180）抗体3 U/ml，BP230 抗体2 U/ml。（2）血常规、肝肾功能及电解质未见异常，人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）、梅毒及乙型肝炎病毒均阴性。组织病理学检查：HE 染色显示黏膜表面不全角化，棘层松解，上皮内疱形成，结缔组织乳头绒毛状改变，局部上皮糜烂，纤维素渗出，固有层淋巴细胞、浆细胞散在浸润，见图2。直接免疫荧光检查：上皮棘层细胞IgA（+），IgG（+），C3（+），IgM（—），纤维蛋白原（—）；基底膜IgA（—），IgG（—），C3（—），IgM（—），纤维蛋白原（—）。临床诊断为PV。

图2 组织病理学检查（HE 染色，×40）

治疗方案：（1）全身药物治疗。予口服醋酸泼尼松片40 mg/次，1 次/晨（逐渐减量）；口服沙利度胺片100 mg/次，1 次/下午；口服复合维生素B 片，2 片/次，3 次/d；口服氯化钾缓释片，1 g/次，2 次/d ；使用钙剂、胃黏膜保护剂。（2）局部药物治疗。予复方硼砂溶液及地塞米松注射液稀释含漱。（3）嘱患者高蛋白、低糖、低盐、低脂饮食，定期复查血常规、血糖、肝肾功能、电解质及大小便常规。

预后及随访：患者服药2周后复诊，口腔黏膜、上臂及头部皮肤病损均有好转迹象，未见新发病损，患者自诉血压升高，平均160/100mmHg（1mmHg≈0.133kPa），将醋酸泼尼松减为35 mg/次，晨起顿服2 周。2 周后第3 次复诊（图3），口腔舌尖腹部见点状糜烂面，左侧翼下颌皱襞处见直径2 mm 糜烂面，余口腔黏膜未见糜烂面，头部皮肤外伤处糜烂已完全愈合，上臂皮肤病损处愈合，见色素沉着，平均血压140/90 mmHg，将醋酸泼尼松减为30 mg/次，晨起顿服2 周。如病情无加重，醋酸泼尼松25 mg/次，晨起顿服2 周，拟4 周后复诊，瞩病情加重时复诊，同时微信联系，以随时了解患者病情变化。

图3 治疗4 周后临床检查

2 讨论

根据2020 年中国医疗保健国际交流促进会皮肤科分会和2014 年日本天疱疮治疗指南推荐的天疱疮诊断标准[1-2]，结合本病例患者的病史、临床检查、组织病理及免疫荧光检查，诊断较为明确，即为PV。本例患者就诊前头部外伤，历时6 个月未愈，初诊时怀疑为PV 导致的外伤创口迁延不愈。患者口腔黏膜病损发病初期，胸部及上肢出现水疱，因无其他不适且不影响日常生活，并未就诊进行诊疗。文献研究表明[3]，口腔黏膜常为PV的始发或独发部位，提示口腔科医生应熟练掌握大疱类疾病的诊疗流程，面对可疑病例时能够正确及时的做出应对，必要时需请皮肤科联合诊治。

目前公认的PV 发病机制为自身免疫学说。文献研究表明[4]，黏膜主导型的PV 患者几乎都有抗Dsg3 抗体，而黏膜皮肤主导型的PV 同时具有抗Dsg3 和抗Dsg1 抗体，本例患者血清学检查显示Dsg1 和Dsg3 均升高，提示患者为黏膜皮肤主导型的PV。研究表明[5]，抗Dsg1 抗体和抗Dsg3 抗体浓度与天疱疮的临床活动性有关，提示PV 的治疗和药物维持阶段对抗体水平进行监测，更有利于患者的疾病管理。Sinha 等[6]提出的“超级补偿假说”认为还有其他因素，如胆碱能受体、线粒体蛋白、非桥粒芯蛋白等也在PV 的发病机制中发挥作用，但是目前仍没有足够的研究证明这种机制的存在。

PV治疗包括全身治疗及局部治疗，全身治疗常用药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂、羟基氯喹及沙利度胺等。系统应用糖皮质激素仍被认为是普通型PV 患者的一线治疗药物[1]。本例患者确诊后按照“早期应用，足量控制，合理减量，适量维持”的治疗原则，早期予40 mg 醋酸泼尼松，后续复诊及治疗过程中原皮肤黏膜病损逐渐愈合，未见新发病损，逐渐减量。长期大剂量使用糖皮质激素会产生各种不良反应，该例患者在首次服用40 mg 泼尼松2周后复诊时告知有血压升高症状，即开始减量，在随后的复诊中，2 周作为一个减量周期，患者在此过程中病情未见反复，血压也逐渐恢复至正常水平。

2018 年国际专家组天疱疮诊断和治疗指南[7]建议静脉注射CD20 单抗联合糖皮质激素作为中度至重度天疱疮的一线治疗选择，并将免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、免疫吸附剂等药物联合糖皮质激素作为治疗PV 的二线用药。研究表明[7]，糖皮质激素联合利妥昔单抗治疗比单独使用糖皮质激素有更少的并发症。利妥昔单抗使用过程中会产生严重并发症，如败血症和肺孢子菌肺炎等[8]，新型冠状病毒疫情发生后，利用利妥昔单抗治疗的PV 患者是否面临更高的感染风险[9]，也是目前学者面临的难题。

综上所述，结合病史、临床检查、病理组织检查及免疫荧光检查，能对PV 做出明确诊断，系统性使用糖皮质激素仍是治疗PV 的一线药物。如何通过糖皮质激素联合用药减少长期使用糖皮质激素导致的并发症，并为糖皮质激素禁忌证患者提供更好的治疗，仍需要临床医生进一步的研究和探索。

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