替奈普酶的溶栓“新时代”

董漪，徐嘉文，董强

自1995 年《新英格兰杂志》发表了NINDS研究以来[1]，数以万计的临床研究证实了阿替普酶可改善急性缺血性卒中患者的临床结局，如2008 年的ECASS研究证实了治疗时间窗可以从3h延长到4.5h[2]，2018 年EXTEND 研究证实阿替普酶可以在影像学筛选下将时间窗延长到9 h[3]，2019 年WAKE-UP 研究发现可以通过磁共振DPFN 模式进行患者筛选[4]。临床上，卒中患者也因阿替普酶再灌注治疗而获益。

然而，阿替普酶仍存在一些不尽如人意的方面，比如研究者不断探索的时间窗，剂量与安全性的权衡，静脉治疗会不会耽误血管内介入，溶栓治疗后短期症状波动反复等。替奈普酶（TNK）作为新型组织纤维溶酶原活化剂，是一个527-氨基酸构成的酸性糖蛋白，作为阿替普酶的变构体，利用基因重组技术替换T、N 和K 位糖蛋白，与阿替普酶相比，溶解血栓能力增强7 倍，抵抗内源性纤溶酶原活化剂抑制剂-1（PAI-1）的能力增强80 倍，与纤维蛋白特异性结合能力增强14 倍，且具有更长半衰期（20 min）[5]。因此，TNK 可以通过单次静脉推注给药。与阿替普酶相比，TNK 具有许多显而易见的优势，包括一次性给药持续时间长、更高的纤维蛋白特异性和更低的纤维蛋白原耗损耗。临床应用方面，TNK 价格更为便宜；且不同于阿替普酶长达1 h 的给药时间，TNK可在10 s 内团注结束给药，为临床操作带来许多便利。因此，溶栓“新时代”也许要到来了。

1 TNK 的循证之路

2005年阿替普酶之父Haley教授首次在《Stroke》杂志上发表了卒中患者中TNK 剂量递增的安全性研究[6]。2010 年继而发表了提前中止的IIb/III 期临床研究结果，提示0.4 mg/kg剂量组可能存在安全风险，然而0.1 mg/kg 和0.25 mg/kg 剂量组的TNK 与标准剂量的阿替普酶的随机对照研究值得再探索[7]。2015 年格拉斯哥医学中心Huang 教授通过单中心随机对照研究比较了发病4.5 h内的卒中患者中0.25 mg/kg TNK 与阿替普酶的半暗带挽救率，两种治疗无显著差异[8]。

与此同时，2012 年澳洲学者Parsons 教授开展了基于影像学筛选下的比较0.25 mg/kg TNK 与阿替普酶的2b 期临床研究，首次确认了TNK 的安全性[9]。2022 年Bivard 教授通过TASTE-A 研究证实了移动救治单元上超早期使用TNK 溶栓能够使患者更快地获得溶栓治疗[10]。同一年加拿大学者Menon教授通过一项Ⅲ期多中心前瞻性、随机平行开放标签AcT 研究，证实了0.25 mg/kg TNK 疗效不劣于阿替普酶的标准治疗[11]。次年，王拥军教授领衔的TRACEII 研究也证实了在中国人群中，国产TNK 0.25 mg/kg 也可以达到不劣于阿替普酶的效果[12]。因此，中国医师协会神经内科医师分会脑血管病专家组于2022 年发布了《急性缺血性卒中替奈普酶静脉溶栓治疗中国专家共识》，欧洲卒中学会ESO 亦发表了2023 年版《替奈普酶治疗急性缺血性卒中的快速建议》，对于诸多临床决策做了说明和建议[13]。

2 TNK 的优势

2.1 颅内大动脉闭塞需要桥接患者 2018 年Campbell 教授完成了EXTEND-IATNK 研究，在颅内大动脉闭塞患者中对比TNK 与阿替普酶的静脉溶栓疗效，该研究非常巧妙设计了以取栓前造影作为主要终点，以21.8% vs 9.9%的显著差异，证实了桥接治疗中TNK 的优势[14]。之后EXTEND-IATNK2 进一步确认了0.25 mg/kg 是最优剂量，0.4 mg/kg 不能进一步增加获益[15]。

2.2 大动脉闭塞的小卒中患者 合并大动脉闭塞的小卒中患者治疗非常局限，阿替普酶仅限于致残性小卒中患者的溶栓，而动脉内治疗又局限于美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分超过6 分的患者[16]。2015 年加拿大进行了小规模TEMPO1 的II期研究，纳入了NIHSS 评分0 ～5、发病12 h 内且合并颅内血管闭塞的患者。结果显示50 例患者中仅1 例发生了出血事件，而血管完全再通与90d功能预后良好[改良Rankin 量表（mRS）0 ～1]明显相关[17]。由于样本量有限，更期待进一步III期临床研究或者多个队列研究的结果。

3 TNK 的未来发展方向

通过研究登记、网站搜索等方法，总结了TNK一些未完成或正在进行的研究（表1），以此来探讨可能的发展方向。

表1 未完成或正在进行的研究

3.1 超时间窗溶栓 阿替普酶治疗目前时间窗，即使经过影像学筛选仍限制于9 h 时间窗内，那TNK能不能突破这个时间窗内

3.2 超时间窗桥接 桥接治疗在时间窗内的证据已经非常充分，那么超时间窗桥接溶栓治疗，是否也是TNK 优于阿替普酶呢？另外，2022 年Rene 研究的CHOICE 研究也给卒中领域带来了新的思路[18]，因此，ALLY研究和TECNO研究也将从这思路着手探讨TNK 是否更强更快。

3.3 穿支病变 穿支病变容易在病情早期有症状波动，也有不少患者在溶栓后早期波动恶化，然而目前TNK 可能因为更长的半衰期，有机会在穿支病变中体现出更多的优势，但尚没有类似的研究登记。

3.4 出血风险的再分析 NORTEST 1 纳入了发病4.5 h 内的高龄卒中患者，对比了0.4 mg/kg TNK 与标准阿替普酶治疗，两组间无显著差异[19]。但由于研究入组的患者基线NIHSS 中位数仅6 分，研究者需要再着重研究一下中重度卒中，于是NORTEST 2A 只纳入了NIHSS ＞6 分的患者，最终研究因为出血增加的安全性问题而被提前终止[20]。未来低剂量（0.25 mg/kg）TNK 在中重度卒中中的安全性和有效性或许值得进一步的评估。

十八载努力，全球研究者此起彼伏地钻研TNK，以期待带来更强、更快的溶栓疗效，也期待在未来看到更多领域、亚组人群中关于TNK 研究。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突