全视网膜激光光凝联合一次康柏西普眼内注射治疗糖尿病视网膜病变的临床疗效分析

张加荣，周茹，傅同圣，蔡玮，杨书琴

1.扬中明辰眼科医院眼科，江苏镇江 212200；2.扬中市人民医院眼科，江苏镇江 212200

近年来，糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）人群逐渐增加[1]。DR 常严重影响患者视力，且为终身疾病，该病与患者血糖水平、血压及血脂水平、病程长短均有关[2]。目前治疗DR 的方法主要有玻璃体切割术、视网膜激光光凝、玻璃体腔注药等，视网膜激光光凝仍是治疗DR 的主要方法[3-5]，但视网膜激光光凝可以引起黄斑水肿、视力降低等并发症[6]。抗血管内皮血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）治疗DR 已得到了业内同行的认可，并取得了很好的效果，但治疗成本相对较高。目前很多研究抗VEGF 治疗联合全视网膜光凝术（panretinal photocoagulation,PRP）治疗重点关注了视力及黄斑水肿问题，但对术后无灌注区、新生血管及并发症的研究较少，3+PRN（pro re nata）方案成本较高，患者无力承担，为寻找性价比高的治疗方法，选取2021 年12 月—2022 年5 月在扬中明辰眼科医院进行治疗的50 名DR 患者，在PRP 治疗前进行1 次康柏西普玻璃体腔注射，以了解其是否可以有效提高患者视力，降低PRP 的并发症，提高治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取在本院进行PRP 的DR 患者50 名（50 眼，均选取右眼）作为观察对象。随机分成两组，每组25 名、25 眼。观察组年龄（62.36±4.78）周岁；术前黄斑区视网膜厚度（288.76±36.52）μm；激光术前视力0.15（0.12，0.28）；糖尿病病程（10.00±2.65）年；术前视网膜无灌注区面积（1.02±0.32）mm2；术前视网膜新生血管面积（0.58±0.25）mm2；术前视网膜荧光渗漏面积（1.24±0.32）mm2。对照组年龄（62.64±5.15）周岁；术前黄斑区视网膜厚度（287.20±33.18）μm；激光术前视力0.20（0.15，0.30）；糖尿病病程（9.88±2.70）年；术前视网膜无灌注区面积（1.02±0.28）mm2；术前视网膜新生血管面积（0.60±0.26）mm2；术前视网膜荧光渗漏面积（1.20±0.35）mm2。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准，所有接受检查及治疗的患者均自愿参加，签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①50~70 周岁；②根据《老年糖尿病诊疗措施专家共识(2013 年版)》[7]诊断为2 型糖尿病，病程5~15 年；③空腹血糖≤8.3 mmol/L，糖基化血红蛋白≤6.5 mmol/L；④血压90~140/60~90 mmHg；⑤肝肾功能、血脂正常；⑥既往未接受过视网膜激光光凝及玻璃体腔注药，除白内障外未患者有其他眼部疾病及手术史；⑦晶状体及玻璃体混浊程度不影响视网膜激光光凝；⑧荧光血管造影（fluorescein fundus angiography, FFA）检查提示，增殖期DR（Ⅳ期和Ⅴ期），黄斑区无大片硬性渗出，黄斑无水肿或轻中度水肿[8]；⑨光学相干断层扫描仪（optical conherence tomography, OCT）检查提示，黄斑区视网膜厚度200~350 μm；⑩玻璃体视网膜机化增殖膜范围≤1 PD；⑪视网膜呈现点状出血灶，无成片出血灶。排除标准：①图片拍摄不清晰者；②治疗后失访者；③合并肾功能不全者；④血糖、血压控制不佳者；⑤术中或术后病情加重影响观察或更改治疗方案者；⑥检查及治疗不配合者；⑦视网膜水肿、积血、增殖影响激光者。

1.3 方法

对照组采用法国光太532 眼底激光仪进行PRP治疗。术前复方托吡卡胺（国药准字J20 110007；规格：10 mL/支）滴眼液充分散瞳后，盐酸奥布卡因滴眼液（国药准字J20 100128；规格：20 mL/支）滴眼行表面麻醉。光凝范围为视盘上、下、鼻侧各1 PD以及颞侧上下血管弓外，黄斑中心凹2 PD 外的视网膜区域。激光参数：靠近后极部光斑直径为100~200 μm，周边部光斑直径为200~300 μm，曝光时间0.1~0.2 s，功率100~300 mW；光斑为3 级光斑；光斑间距约1 个光斑直径。每次光凝1 个象限，光斑数量400~500 个，每周1 次，分4 次完成[9]。每次激光光凝术后可乐必妥滴眼液滴眼4 滴/d×2 d 视网膜激光光凝治疗由同一人操作。

观察组采用可乐必妥滴眼液（国药准字H20 090794；规格：5 mL/支）4 滴/d×3 d，盐酸奥布卡因滴眼液滴眼行表面麻醉，稀释碘伏洗眼，11 点位角膜缘后3.5 mm 处注射康柏西普眼内注射液（国药准字S20 130012；规格：10 mg/mL）0.05 mL，术毕典必殊眼膏涂眼包盖，术后第2 天可乐必妥滴眼液滴眼4 滴/d×5 d，术后1 周开始进行PRP，激光光凝方法同对照组。

1.4 观察指标

术前、术后1 个月、术后6 个月分进行最佳矫正视力（best corrected visual acuity, BCVA）检查。所有单项检查均由同一检查者在相同环境中操作。

黄斑区视网膜厚度（macular retinal thickness,CMT）测量：于暗室内、小瞳孔坐位检查。应用海德堡OCT 检查，光源波长870 nm。扫描范围：采用内固视黄斑注视点，快速黄斑区水平、垂直扫描、多层6×6 mm 扫描，扫描线的长度为6.00 mm。扫描方式：第2~3 次采用FL 跟随检查。通过自带软件获取CMT，对比观察两组CMT 变化情况。

眼底血管荧光造影检查：激光术前及术后6 个月进行眼底血管荧光造影检查，检查前复方托吡卡胺（美多丽）滴眼液充分散瞳后稀释为1%荧光素钠注射液（美国爱尔康公司）5 mL 静脉进行皮试，观察15 min 无不适，进行9 个方位彩色照相和后极部无赤光拍摄，10%荧光素钠注射液（爱尔康公司）快速静脉注射，进行后极部及周边8 个方位照片拍摄，持续10 min。选取后极部及周边8 个方位清晰图片运用软件自带拼图软件进行拼图，对拼图失败的图片进行手动拼图，采用机器自带软件分别对无灌注区、新生血管范围、荧光渗漏面积进行手动描记测量，软件自带分析程序进行面积计算。

治疗后1 个月及6 个月进行普通视力、BCVA、非接触眼压、散瞳后间接检眼镜、眼底照相、OCT 检查，对比两组患者治疗前、治疗后1 个月和6 个月的视力改善情况、CMT 变化，治疗后6 个月行眼底血管荧光造影检查，计算视网膜无灌注区、新生血管范围、荧光渗漏区域面积。比较两组出血并发症。

1.5 统计方法

采用SPSS 23.0 统计学软件分析数据。符合正态分布的计量资料用(±s)表示，采用t检验；不符合正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，采用秩和检验；计数资料用例数（n）和率表示，采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者BCVA 对比

治疗前，两组BCVA 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后1 个月及6 个月，观察组较对照组视力提高明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组患者BCVA 对比M（P25,P75）

2.2 两组患者CMT 对比

治疗前，两组CMT 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后1 个月及6 个月，观察组CMT 较对照组明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者CMT 对比［(±s)， μm］

表2 两组患者CMT 对比［(±s)， μm］

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2.3 两组患者视网膜无灌注区面积对比

治疗前，两组视网膜无灌注区面积比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后6 个月，两组视网膜无灌注区面积均较治疗前缩小，且观察组较对照组缩小更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组患者视网膜无灌注区面积对比［(±s)，mm2］

表3 两组患者视网膜无灌注区面积对比［(±s)，mm2］

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2.4 两组患者视网膜新生血管面积对比

治疗前，两组视网膜新生血管面积比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后6 个月，两组视网膜新生血管面积均较治疗前缩小，且观察组较对照组缩小更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组患者视网膜新生血管面积对比［(±s)，mm2］

表4 两组患者视网膜新生血管面积对比［(±s)，mm2］

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2.5 两组患者视网膜荧光渗漏面积对比

治疗前，两组视网膜荧光渗漏面积比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后6 个月，两组视网膜荧光渗漏面积均较治疗前缩小，且观察组较对照组缩小更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

表5 两组患者视网膜荧光渗漏面积对比［(±s)，mm2］

表5 两组患者视网膜荧光渗漏面积对比［(±s)，mm2］

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2.6 两组患者出血并发症发生率对比

观察组未出现出血加重，发生率为0，对照组出现1 例玻璃体积血加重，发生率为4%，差异无统计学意义（χ²=1.020，P=0.312）。

3 讨论

DR 是糖尿病微血管病的后果，由于糖尿病引起视网膜毛细血管壁损伤，视网膜血流速度减慢及视网膜灌注量降低，加之血液呈高凝状态，易造成血栓和血淤，甚至血管破裂[9-10]。多项研究表明，VEGF水平与DR 病情关系密切，DR 越重，VEGF 水平越高。Mohan N 等[11]研究结果表明，DR 患者玻璃体内VEGF 含量升高。糖尿病患者眼内处于高糖状态时，血流动力学改变和炎症反应，使VEGF 浓度增高，VEGF 通过增加紧密连接蛋白的磷酸化使视网膜毛细血管的通透性增加，容易出现黄斑水肿及新生血管[12]。视网膜激光光凝及抗VEGF 药物玻璃体腔注药目前是治疗非增殖期及增殖早期DR 的主要治疗方法，PRP 作为传统治疗DR 的主要方法，一直沿用至今，其原理是利用激光的热效应，使蛋白质变性，组织凝固、破坏并结痂，降低组织耗氧，改善视网膜缺血缺氧状态，但PRP 可使眼局部组织升温，破坏血-视网膜屏障，引起黄斑水肿[13-15]，损伤视网膜的神经节细胞轴突导致视力下降，损伤视功能[16]。而VEGF 抑制剂能够抑制DR 新生血管形成和发展，减轻血管渗漏引起的渗出、水肿和炎症反应。康柏西普眼内注射液作为融合蛋白类VEGF 抑制剂，具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点，广泛应用于VEGF 因子引起的新生血管性疾病。本研究发现治疗后1 个月及6 个月BCVA 及CMT 均较治疗前有改善，治疗后6 个月无灌注区及荧光渗漏、新生血管数量较前减少，这与康柏西普注射及激光光凝治疗后眼内VEGF 水平降低，黄斑水肿减轻，部分无灌注再灌注，改善了网膜的缺血缺氧有关。观察组治疗后1个月及6 个月的各项随访指标均优于对照组（P<0.05），这与相关研究结果相似。分析原因：可能由于玻璃体腔注入康柏西普眼内注射液后减轻了黄斑水肿及视网膜水肿，消退了新生血管，改善部分无灌注区，激光光凝再直接作用于视网膜无灌注区及渗漏的血管，容易形成有效的激光斑，达到更好地改善缺血缺氧状态，而对照组直接激光光凝，封闭新生血管时容易出现出血及达不到脉络膜层，部分网膜有水肿，不能形成有效激光斑，视网膜激光光凝后视网膜的血-视网膜屏障的破坏及脉络膜毛细血管的高通透性，炎症反应以及VEGF 因子水平上升加重黄斑水肿，使患者视力下降。虽然有相关研究表明康柏西普眼内维持时间较短，一般不超过2 个月，这与本研究较为一致，本研究发现两组治疗后6 个月较治疗后1 个月的视力及CMT 相近（P>0.05）。故认为增殖期DR 患者在PRP 前进行1 次康柏西普眼内注射能获得较好的治疗效果。本研究之所以未采用康柏西普的3+PRN 治疗方案，主要考虑以下几点（同时也是本研究实施的主要原因）：①研究对象地处农村，治疗经济压力较大；②寻找适合经济薄弱人群的DR 的治疗方案；③降低贫困人群因经济问题产生的DR 得不到有效治疗甚至放弃治疗。

综上所述，增殖期DR 患者在PRP 前进行1 次抗VEGF 治疗，可以更好地提高患者术后视力，减轻术后黄斑水肿，改善视网膜无灌注区、新生血管及荧光渗漏，减少术后并发症。本研究仍有一定的局限性，研究样本数量有限，观察时间较短，需更大的样本数量及更长的观察周期来进一步证实。