心脏MR 左室流出道解剖学参数与梗阻性肥厚型心肌病心肌纤维化的相关性分析

施夏韵 朱晓梅 徐盼盼 徐怡 祝因苏

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种以心室心肌不对称肥厚为特征的常见心肌病，其病理基础主要为心肌细胞的形态异常及肥大、排列紊乱，伴或不伴坏死或间质纤维化［1,2］。约三分之二的HCM 患者在静息或负荷状态下存在左室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）梗阻，LVOT 梗阻是HCM 预后不良的重要危险因素以及心脏发生猝死风险的预测因素［4］。此外，心肌纤维化程度与心律失常、心脏性猝死相关［5］。目前对于HCM 患者的随访主要采取超声检查，其常规测量的参数包括LVOT 压力阶差、左室最大厚度和LVOT 流速峰值，很难反映心肌细胞的纤维重构特征［6］。反映心肌纤维化的组织学参数如细胞外容积比例（extracellular volume fraction，ECV）、延迟强化负荷（percentage of late gadolinium enhancement，LGE%）的获取需要注射对比剂的心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）检查，而钆对比剂的重复使用会导致钆脑沉积［7］。既往研究提示心肌Native T1与心肌纤维化相关，但超声不易获取［8］。因此，临床上还需要一些相对比较容易获取的参数预测心肌ECV 和LGE 的变化。基于CMR 平扫心脏电影序列获得的LVOT 相关收缩末期（end-systole，ES）解剖学参数对LVOT 是否梗阻及其梗阻程度有一定的预测价值［9,10］，而LVOT 的解剖学参数与心肌组织学参数相关性的报道相对比较缺乏。因此，本研究的目的在于探讨梗阻性肥厚型心肌病（hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM）患者舒张末期（end-diastole，ED）和ES 的LVOT 解剖学参数与心肌组织特征参数ECV 和LGE%的相关性，为HOCM 患者预后评估和常规随访的LVOT相关参数测量提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018 年5 月—2022 年8 月在南京医科大学第一附属医院行CMR 及超声心动图检查确诊为HOCM 患者34 例和正常对照组54例。HCM 诊断标准为舒张末期左心室任意节段心肌厚度大于等于15 mm 或有HCM 家族史的患者左心室壁心肌厚度大于等于13 mm；当静息或负荷状态下超声心动图测量LVOT 压力阶差大于等于30 mmHg 定义为HOCM。排除标准如下：1）结合相关检查及病史，排除心脏负荷异常及代谢性疾病（如先天性心脏病、瓣膜性心脏病、高血压性心脏病等）引起的左心室心肌肥厚者；2）CMR 图像不全或质量不佳者；3）超声与CMR 检查时间间隔大于30 d。正常对照组纳入标准为CMR 及超声心动图检查提示心脏结构与功能正常，排除心脏器质性疾病的受检者。

最终纳入HOCM 患者共34 例，男22 例，女12 例，平均年龄（55±11）岁；正常对照组共54 例，男30 例，女24 例，平均年龄（38±15）岁。本回顾性研究已通过南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准（2021-SR-452）。

1.2 影像检查方法

采用Siemens 3.0 T MR 扫描仪（MAGNETOM Skyra，Siemens Healthcare，Erlangen，Germany）进 行CMR 检查。CMR 序列：1）电影序列：基于回顾性心电门控运用快速平衡稳态进动序列于吸气末屏气获得左心室两腔、三腔及四腔长轴位和短轴电影图像，每层电影需10～15 s。主要参数：视野340～380 mm，翻转角50°，频率962 Hz/Px，矩阵208 mm×108 mm，TR 3.4 ms，TE 1.4 ms，层厚8 mm，层间距2 mm。2）延迟增强：采用相位敏感反转恢复序列，主要参数：视野340～380 mm，翻转角55°，矩阵256 mm×220 mm，TR 2.88 ms，TE 1.24 ms。以0.2 mmol/kg 的剂量静脉注射钆喷酸葡胺8～15 min 后采集LGE 图像。3）增强前后T1mapping 序列：采用改良运动校正Look-Locker 反转恢复序列行左心室短轴（心尖、中段、基底段水平）T1mapping 扫描。主要参数：视野340～380 mm，翻转角35°，矩阵192 mm×172 mm，频率1085 Hz/Px，TR 2.9 ms，TE 1.15 ms。注射对比剂15～20 min 后行增强扫描。

1.3 图像分析

所有CMR 图像导出到图像后处理软件（CVI42，Circle Cardiovascular Imaging，Calgary，Canada），通过勾画左心室短轴位电影图像的心内膜和心外膜轮廓，计算左心室心功能参数，包括舒张末期容积、收缩末期容积、每搏输出量、每分输出量和左心室心肌质量，并对上述参数进行体表面积标化，计算左室射血分数。LVOT 解剖学参数的测量：ED在三腔心层面测量二尖瓣前叶长度（anterior mitral leaflet length，AMLL），包括部分二尖瓣前叶长度（partial anterior mitral leaflet length，PAMLL）（即二尖瓣铰链点到瓣叶尖端的长度）、总二尖瓣前叶长度（total anterior mitral leaflet length，TAMLL）（即二尖瓣于主动脉瓣下插入点到瓣叶尖端的长度）。在电影序列的短轴位上ED 及ES 分别测量基底部前室间隔厚度（basal anterior interventricular septum，BAISED/BAISES）；三腔心层面测量主动脉瓣下直径（subaortic diameter，SADED/SADES）及主动脉瓣下1 cm 处LVOT 直径（LVOTED/LVOTES）。基于以上参数，计算AMLL 与LVOT 的比值：PAMLL/LVOTED和PAMLL/LVOTES、TAMLL/LVOTED和TAMLL/LVOTES；计算SAD 与LVOT 的差值：DED、DES。部分参数测量见图1。

图1 男，31 岁，对照组，左心室流出道相关解剖学参数的测量方法。电影序列三腔心a)和b)提示二尖瓣前叶在舒张中期显示清晰并测量部分二尖瓣前叶长度（下线段）与总二尖瓣前叶长度（上下线段之和所示长度）；电影序列三腔心c)和d)分别测量舒张末期和收缩末期主动脉瓣下直径SADED/SADES（上线段）与左心室流出道直径LVOTED/LVOTES（线段）；电影序列二腔心e)和f)分别测量舒张末期和收缩末期基底部前室间隔厚度BAISED/BAISES（线段）。

心肌组织学评估：心肌纤维化定义为左室短轴图像上心肌信号强度增加超过正常心肌信号的5 个标准差［11］。采用CVI42 软件分析，在短轴延迟强化图像上勾画心内膜及心外膜，根据心肌纤维化的范围自动计算LGE%，即纤维化心肌质量占整个左室心肌质量的百分比。在CVI42 后处理软件上测得心肌整体初始T1值，增强后的T1值。结合受试者CMR 检查前后24 h 内所测血常规红细胞压积，计算心肌整体ECV。

1.4 统计分析

2 结果

2.1 HOCM 组和对照组影像学参数比较

左室功能参数（表1）表明，HOCM 组左心室质量指数高于对照组，余心功能参数两组间均无统计学差异。在舒张末期和收缩末期，HOCM 组BAIS 厚度、SAD 与LVOT 的差值及PAMLL/LVOT、TAMLL/LVOT 均大于对照组，而LVOT 直径均小于对照组，差异均有统计学意义。心肌组织特征参数比较结果显示，HOCM 患者的ECV、LGE%均大于对照组，差异具有统计学意义（表1）。

表1 HOCM 组与对照组CMR 心肌组织特征参数和解剖学参数比较

2.2 HOCM 组LVOT 解剖学参数与心肌组织特征参数的相关性分析

在HOCM 组，TAMLL 与ECV 呈正相 关（P=0.038），与LGE%呈负相关但无统计学意义；PAMLL与ECV、LGE%均呈正相关，但无统计学意义。DED与ECV 呈负相关（P=0.042），BAISED与LGE%呈正相关（P=0.001），具有统计学意义。ES 解剖学参数与心肌组织特征参数有一定的相关性，均无统计学意义（表2）。

表2 HOCM 组CMR 解剖学参数与心肌组织特征参数的相关性

2.3 心肌组织变化程度的独立预测因子

在HOCM 组，将上述LVOT 解剖学参数分别纳入单因素线性回归模型预测ECV 值变化程度（表3）显示：TAMLL 与ECV 呈正相关（P=0.038）；DED与ECV 呈负相关（P=0.042）。依据单因素回归模型结果，将HOCM 患者的TAMLL、DED、LVOTES纳入多因素线性回归模型，结果显示TAMLL 是ECV 值的独立预测因子，其线性相关公式为ECV=19.37＋0.24×TAMLL（r=0.358，P=0.038），提示TAMLL 增加1 mm，ECV 增加0.24%（图2）。

表3 ED、ES 及两期联合预测心肌组织特征参数的单因素及多因素线性回归结果

图2 散点图显示34 例HOCM 患者心脏磁共振图像心肌组织特征参数a)细胞外容积比例（ECV）与总二尖瓣前叶长度（TAMLL）；b)延迟强化负荷（LGE%）与舒张末期基底部前室间隔厚度（BAISED）的分布及其线性公式。图3 男，48 岁，梗阻性肥厚型心肌病。CMR 短轴位电影序列a)舒张末期基底部前室间隔厚度（线段）明显增厚（BAISED 为27.3mm）；b)延迟强化序列心肌纤维化受累明显（LGE%为31.4%），在前室间隔呈现心肌中层大片状弥漫性延迟强化（箭）。图4 女，68 岁，梗阻性肥厚型心肌病。CMR 短轴位电影序列a)舒张末期基底部前室间隔厚度（线段）稍增厚（BAISED 为18.0mm）；b)延迟强化序列心肌纤维化轻度受累（LGE%为1.3%），在上插入部及室间隔呈现点状和线样延迟强化（箭）。

在HOCM 组，将上述LVOT 解剖学参数分别纳入单因素线性回归模型预测LGE%（表3）显示：BAISED与LGE%呈正相关（P=0.001），BAISES有趋势（图1）。依据单因素回归模型结果，将HOCM 患者的BAISED、BAISES纳入多因素线性回归模型，结果提示BAISED是LGE%的独立预测因子，其线性公式为LGE%=-24.24+1.42×BAISED（r=0.526，P=0.001），表明BAISED每增加1 mm，LGE%增加1.42%（图2）。典型病例见图3、4。

3 讨论

本研究表明，HOCM 患者舒张期LVOT 解剖学参数中，TAMLL 与ECV 值呈线性正相关，是ECV 的独立预测因子；BAISED与LGE%呈线性正相关，是LGE%的独立预测因子。而收缩期LVOT解剖学参数虽与对照组有差异，但不能预测心肌组织纤维化程度。

在HCM 患者中，心肌纤维化程度越重，HCM患者发生不良预后事件的风险也越高，说明心肌纤维化程度与HCM 患者的危险分层及预后显著相关［12-15］。CMR 目前已经成为评估心脏结构与功能的金标准，广泛应用于心肌疾病的预后评估与危险度分层［16-20］。心肌ECV 是定量反映心肌细胞外基质比例的指标，而LGE 是不可逆心肌损伤的标志，共同反映心肌纤维化或瘢痕形成。本研究结果提示，HOCM 患者心肌ECV 值明显高于对照组，提示HOCM 患者出现细胞外基质增多，与既往研究结果［21］一致。此外，有研究［22］显示约50%的HCM 患者的CMR 检查结果会出现LGE 阳性，本研究34 例HOCM 中有29 例（85.3%）出现LGE 阳性，表明HOCM 患者出现LGE 阳性的比例更高，考虑HOCM 出现心肌纤维化更为常见。因此，探讨HOCM 患者心肌纤维化程度和相关因素，对于临床上HOCM 预后评估的影像学参数选择有一定参考意义。

既往研究表明，室间隔厚度、AMLL、乳头肌向前移位等均与LVOT 梗阻相关，且基底部室间隔厚度是LVOT 是否梗阻的独立预测因素［23］。在本研究中，HOCM 患者的基底部前室间隔厚度在收缩期及舒张期均增厚。Maron 等［24］的研究中对二尖瓣的测量提出两种方法，包括PAMLL 和TAMLL，因此本研究采用这两种方法分别测量AMLL，结果显示HOCM 患者的PAMLL 和TAMLL相较于对照组均明显增长，与既往研究结论相符［23］。本研究提示ECV 随TAMLL 增加而增加，而与PAMLL 无关。因此，在临床上常规评估HOCM 的预后时，测量TAMLL 更有参考意义。此外，本研究还发现DED与ECV 有一定相关性，但是多因素回归模型提示TAMLL 为心肌ECV 值的独立预测因子，且DED的获得需测量SAD 和LVOT 值并计算其差值，比较复杂，因而临床日常优先推荐测量TAMLL 的长度。

既往研究证实HCM 患者LVOT 的ES 相关解剖学参数可预测LVOT 压力阶差，优于ED 参数［9］。本研究提示，BAISED是LGE%的独立预测因子，LGE%随BAISED增加而增加；而ES LVOT 相关解剖学参数不能预测心肌ECV 和LGE 变化。作者认为上述ED、ES 与HOCM 的血流动力学和心肌纤维化相关性的差异主要是因为LVOT 梗阻主要发生在收缩期，所以收缩末期参数与LVOT 梗阻程度更相关；但是LVOT 的收缩末期解剖学参数易受到左心室收缩力的影响，而舒张末期参数相对更稳定，因而与心肌纤维化相关性优于ES 参数。

本研究的局限性：首先，属于回顾性研究，收集样本量较少，但本研究的结果依然提示ED LVOT 相关解剖学参数可以预测心肌组织学变化。其次，仅探讨HOCM 患者LVOT 解剖学参数与心肌组织特征变化的相关性，其结果是否能够外推至非梗阻性HCM 还需要进一步研究确认。最后，LVOT 的解剖学参数是基于CMR 电影图像获得的，其与超声测量结果的一致性还需要确认。

总之，在HOCM 患者中，ECV 随TAMLL 的增加而增加，LGE%随BAISED增加而增加。当HOCM患者随访无法获得ECV 和LGE%时，建议测量TAMLL、BAISED，为心肌纤维化程度提供参考。