益生菌联合双环醇治疗非酒精性脂肪肝的效果

贺露露,王玉静,徐杰,贺茂,沈裕厚

(1.新乡市传染病医院 内科二病区,河南 新乡 453000;2.新乡市中心医院 a.消化内科;b.超声科;c.普瘤外科,河南 新乡 453000;3.濮阳惠民医院 病理科,河南 濮阳 457099)

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是最常见的慢性肝脏疾病,全球患病率为25%,且是肝硬化、肝细胞癌的主要原因[1]。我国NAFLD患病率高达29.2%,且近年来NAFLD造成的社会负担越来越重,已成为国内主要公共卫生问题之一[2-3]。NAFLD的发生与肥胖、高血压、糖尿病等代谢综合征密切相关,由于无专门治疗药物,其主要治疗方法仍然是通过改变生活方式,如减肥、地中海饮食和体育锻炼等[4-5]。既往研究显示,双环醇是联苯双酯结构类似物,具有改善NAFLD患者肝功能和血脂标志物的功能[6]。国外报道指出,肠道菌群紊乱在NAFLD进展中发挥重要作用,调节肠道菌群在NAFLD治疗中具有一定作用,是本病新兴疗法之一[7]。国内研究显示,益生菌能通过调节NAFLD患者肠-肝轴发挥治疗效果,为NAFLD的治疗提供了新方向[8]。但益生菌联合双环醇治疗NAFLD的效果仍缺乏大量临床证据支持,本研究重点对此进行探讨,并分析其对脂肪肝超声评分、肝纤维化、炎症状态的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医院医学伦理委员会审批通过(审批号:20200508),选取2020年7月至2022年7月新乡市传染病医院156例NAFLD患者,采用随机数字表法分为两组,各78例。两组一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 一般资料

1.2 选例标准

(1)纳入标准:①确诊为NAFLD[9];②无酗酒史或每周折合乙醇量<140 g;③无胃肠道疾病;④已签署同意书。(2)排除标准:①乙肝、自身免疫性肝病等其他肝病;②心、脑、肺、肾等其他器官功能不全;③血液系统疾病;④感染、关节炎等炎症相关疾病。

1.3 治疗方法

两组均接受常规护肝治疗,包括禁烟酒、低盐低脂饮食、控制体重、中等量有氧运动(每次≥30 min,每周≥4次)等,于此基础上,给予对照组双环醇治疗,口服,每次25 mg,每日3次。给予研究组双歧杆菌三联活菌联合双环醇治疗,双环醇用法用量与对照组相同,口服双歧杆菌三联活菌每次420 mg,每日2次。均治疗3个月。

1.4 观察指标

(1)治疗效果[10]。治愈:肝酶指标包括谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,GOT)、谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,GPT)、谷氨酰转移酶(γ-glutamyltranspeptidase,GGT),恢复正常,超声显示脂肪肝消退。显效:肝酶指标降低≥50%,超声显示脂肪肝减轻。有效:肝酶指标降低30%～<50%,超声显示脂肪肝无明显变化。无效:肝酶指标降低<30%,超声显示脂肪肝无明显变化或加重。将有效、显效、治愈纳入总有效。(2)肝功能指标:治疗前、治疗1个月、3个月后检测血清总胆红素(total bilirubin,T-Bil)、GOT、GPT、GGT水平,采用钒酸盐氧化法检测T-Bil水平,采用酶联免疫吸附法检测GOT、GPT、GGT水平。(3)肠道菌群:治疗前、治疗1个月及3个月后肠道菌群检测新鲜粪便中双歧杆菌、乳杆菌、肠杆菌、葡萄球菌数量,采用平板计数法对菌株计数。(4)脂肪肝超声评分:治疗前、治疗1个月及3个月后检测脂肪肝超声评分,对肝脏轮廓、形态、回声等进行评分,评分≤6分为轻度,7～12分为中度,>12分为重度[11]。(5)肝纤维化指标:治疗前、治疗1个月及3个月后采用免疫发光检测血清透明质酸(hyaluronic acid,HA)、Ⅲ型胶原前肽(procollagen type Ⅲ,PCⅢ)水平。(6)炎症状态指标:治疗前、治疗1个月及3个月后采用酶联免疫吸附法检测血清白介素-6(interleukin-6,IL-6)、正五聚体蛋白3(pentraxin 3,PTX3)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)水平。(7)不良反应:统计治疗期间恶心/呕吐、皮疹、腹胀、头晕发生率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗效果

与对照组比较,研究组总有效率提高(P<0.05)。见表2。

表2 治疗效果[n(%)]

2.2 肝功能指标

重复测量方差分析:血清T-Bil、GOT、GPT、GGT水平组间-时间交互作用有统计学意义(P<0.05);组间比较,研究组治疗1、3个月后血清T-Bil、GOT、GPT、GGT水平低于对照组(P<0.05);组内比较,两组治疗前、治疗1个月及3个月后血清T-Bil、GOT、GPT、GGT水平呈逐渐降低趋势(P<0.05)。见表3。

表3 肝功能指标

2.3 肠道菌群

重复测量方差分析:双歧杆菌、乳杆菌、肠杆菌、葡萄球菌数量组间-时间交互作用有统计学意义(P<0.05);组间比较,研究组治疗1、3个月后双歧杆菌、乳杆菌数量高于对照组,肠杆菌、葡萄球菌数量低于对照组(P<0.05);组内比较,两组治疗前、治疗1个月及3个月后双歧杆菌、乳杆菌数量呈逐渐升高趋势,肠杆菌、葡萄球菌数量呈逐渐降低趋势(P<0.05)。见表4。

表4 肠道菌群

2.4 脂肪肝超声评分及肝纤维化指标

重复测量方差分析:脂肪肝超声评分、血清HA、PCⅢ水平组间-时间交互作用有统计学意义(P<0.05);组间比较,研究组治疗1、3个月后脂肪肝超声评分、血清HA、PCⅢ水平低于对照组(P<0.05);组内比较,两组治疗前、治疗1个月及3个月后脂肪肝超声评分、血清HA、PCⅢ水平呈逐渐降低趋势(P<0.05)。见表5。

表5 脂肪肝超声评分及肝纤维化指标

2.5 炎症指标

重复测量方差分析:血清IL-6、PTX3、NLRP3水平组间-时间交互作用有统计学意义(P<0.05);组间比较,研究组治疗1、3个月后血清IL-6、PTX3、NLRP3水平低于对照组(P<0.05);组内比较,两组治疗前、治疗1个月及3个月后血清IL-6、PTX3、NLRP3水平呈逐渐降低趋势(P<0.05)。见表6。

表6 炎症状态指标

2.6 不良反应

两组不良反应发生率对比差异无统计学意义(P>0.05),且均为轻微反应,未给治疗带来明显影响。见表7。

表7 不良反应[n(%)]

3 讨论

NAFLD是一种多因素疾病,相关机制不完全明确,目前尚无特效治疗药物,且无批准的药物疗法来专门预防NAFLD[12-13]。双环醇是我国已被批准的抗炎、保肝药物,用于治疗各种形式的肝炎,在NAFLD治疗中也有一定应用[14]。

本研究结果显示,采用双环醇治疗NAFLD的效果良好,能改善患者肝功能及肝纤维化指标,有效减轻患者脂肪肝程度。可见在NAFLD治疗中,双环醇具有良好保肝降酶及抗炎作用。原因考虑为,双环醇是我国自主研发的保肝药,具有清除氧自由基的作用,有助于减轻肝细胞损伤,保护肝细胞,且能抑制氨基酸转移酶活性,促进胶原降解、吸收,抑制肝纤维化,提高肝功能;同时能抑制炎症细胞浸润,减轻机体炎症反应,从而缓解肝组织坏死,促进肝功能恢复[15-16]。但双环醇对肝细胞内急需脂质的改善作用不强,单独应用效果有限,仍需联合其他药物改善疗效[17]。

近年研究指出,肠道菌群紊乱可促进NAFLD的患病和进展,这是因为肠道菌群紊乱不仅增加肠道对肠道微生物的通透性,还会导致肝脏暴露于促进肝脏脂肪生成和纤维化的有害物质中,肠-肝轴靶向治疗对改善NAFLD疗效具有一定的帮助[18]。本研究采用益生菌联合双环醇治疗NAFLD,结果显示治疗效果优于双环醇单独治疗效果,且能进一步改善肝功能指标、抑制肝纤维化,更有效减轻患者脂肪肝程度。分析其原因在于,本研究选用的双歧杆菌三联活菌是富含活性双歧杆菌的益生菌制剂,口服后能快速有效提高胃肠道内双歧杆菌数量,同时通过竞争作用抑制大肠埃希菌等有害菌的增殖,达到纠正肠道菌群平衡的目的,可改善患者肠道生物屏障功能,有效减轻肝脏脂肪沉积,同时能减少内毒素产生,抑制内毒素对肝细胞的损害作用,从而发挥保护肝功能、抑制肝纤维化的作用[19]。本研究结果显示,益生菌联合双环醇治疗NAFLD能进一步提高双歧杆菌、乳杆菌数量,同时能下调肠杆菌、葡萄球菌数量。

研究显示,在NAFLD发生发展中,炎症状态有促进作用,多种炎症细胞因子的过表达可促进NAFLD病情进展[20]。其中IL-6是一种促炎因子,其水平升高能加重NAFLD炎症损害。PTX3是新发现的局部炎症因子,其在NAFLD血清中表达水平升高,能刺激局部炎症反应,且与患者肝纤维化程度呈正相关,有助于评估患者肝纤维化程度[21]。NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物,具有促进炎症细胞因子合成分泌的作用,其表达水平升高能加重肝脏内慢性炎症反应,促进NAFLD发生发展[22]。本研究结果显示,益生菌联合双环醇在下调NAFLD患者血清IL-6、PTX3、NLRP3水平方面具有明显优势,能更有效缓解机体炎症状态。这是因为肠道菌群失衡引起的肠道生物屏障功能受损会刺激机体大量释放IL-6等炎症因子,可促进肝脏氧化应激和炎症损伤加重,促进NAFLD的发生发展,益生菌可通过纠正肠道菌群失衡下调炎症因子水平,从而发挥保肝护肝作用[23]。此外,药物联合治疗的安全性一直是临床关注的重点,本研究中益生菌联合双环醇治疗NAFLD的不良反应发生率低,且均为轻微反应,不影响治疗进程,是一种安全可靠的治疗方案。

4 结论

采用益生菌联合双环醇治疗NAFLD能增强效果,其作用机制可能与改善肠道菌群、缓解机体炎症状态有关,从而更有效减轻脂肪肝程度,缓解肝纤维化,增强患者肝功能,且具有一定安全性,值得推广。但本研究仍存在一定不足,未探究益生菌联合双环醇治疗对NAFLD远期疗效的影响,未来工作中仍需进一步深入探讨。