瑞舒伐他汀联合依洛尤单抗或依折麦布对急性冠脉综合征患者的疗效

杜长春,黄丙森,王寒秋,王鑫,王磊,李苗苗,张永波,杜梅花,刘新,杨慎先,王枫岭

(河南省胸科医院/郑州大学附属胸科医院 心内科,河南 郑州 450000)

《中国心血管病报告2017》指出,我国冠心病患者约1 100万,为居民疾病死亡主要原因[1]。低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平升高是冠状动脉疾病及动脉粥样斑块形成的一个主要危险因素,LDL-C水平每降低1.0 mmol·L-1,心血管事件的发生风险可降低22%,其临床获益与LDL-C水平的降低成正比[2],尽管他汀类药物能有效地降低LDL-C水平,但他汀类药物存在6%效应以及一部分患者使用他汀类药物LDL-C也无法达标[3]。与单药治疗相比,他汀类药物和其他药物联合治疗在降低冠心病患者的LDL-C方面显示出更好的疗效[4]。依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂,它通过与小肠中的胆固醇转运蛋白相互作用来抑制脂质水平,可有效降低LDL-C、总胆固醇、甘油三酯等,降低患者冠心病(coronary heart disease,CHD)风险,依折麦布联合他汀治疗在降低血浆LDL-C水平方面具有显著优势,可降低患者CHD的风险[5]。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制剂可以快速有效地降低LDL-C水平,且耐受性良好[6]。既往研究表明,PCSK9抑制剂依洛尤单抗可有效减少稳定性冠心病患者二级预防中的主要心血管事件[7]。对于极高危的冠心病患者二级预防若给予最大耐受剂量他汀联合依折麦布后LDL-C仍未达标,推荐联合PCSK9抑制剂治疗,或者他汀药物不耐受者可应用PCSK9抑制剂,对于已规律应用他汀药物后LDL-C≥1.8 mmol·L-1且脂蛋白(a)水平升高≥75 mmol·L-1(30 mg·dL-1)的患者,可优先联用PCSK9抑制剂治疗[8]。依洛尤单抗于2019年1月在我国获批应用,基于中国冠心病患者的他汀类药物联合依洛尤单抗治疗的研究较少。因此,本研究旨在分析应用瑞舒伐他汀不达标患者联用依洛尤单抗或依折麦布治疗血脂不达标患者的效果以及安全性。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取2020年3月至2021年10月于河南省胸科医院就诊确诊为急性冠脉综合征(不稳定型心绞痛、急性心肌梗死)并根据2019年欧洲血脂指南定义为极高危的患者,于河南省胸科医院行介入治疗,经严格控制饮食并应用中等剂量他汀(瑞舒伐他汀10 mg)治疗8周后LDL-C水平仍不达标(LDL-C>1.8 mmol·L-1)者99例,采用随机数字表法分为两组:A组为瑞舒伐他汀(每晚10 mg)+依洛尤单抗(每2周140 mg)49例,B组为瑞舒伐他汀(每晚10 mg)+依折麦布(每日10 mg)50例,疗程持续12周。研究方案报经河南省胸科医院医学伦理委员会批准并且患者自愿签署知情同意书。

1.2 排除标准

(1)对阿司匹林、他汀类药物过敏或者不耐受;(2)肝、肾功能障碍;(3)慢性心力衰竭或者急性左心衰竭;(4)急、慢性感染性疾病及自身免疫性疾病;(5)肺栓塞;(6)甲状腺功能异常;(7)恶性肿瘤及精神疾病。有1例患者后续研究中停用依洛尤单抗及血检结果缺失被排除在外。故最终符合条件的包括A组79例患者、B组80例患者。

1.3 观察指标及终点

观察两组患者一般资料,所有入组患者于河南省胸科医院检验科测定基线及4、8、12周时LDL-C水平变化。监测从基线到第12周的心血管不良事件,包括死亡、急性心肌梗死、冠状动脉血运重建、脑血管事件(中风或短暂性脑缺血发作)。

1.4 统计分析

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 降脂效果

重复测量方差分析显示,总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯组间效应、时间效应及交互效应有统计学意义(P<0.05),治疗前两组总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组患者总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后各组总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组血脂相关指标水平

2.3 安全性

两组患者不良事件比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 不良事件

3 讨论

依洛尤单抗于2019年1月在我国获批应用,基于中国冠心病患者的他汀类药物联合依洛尤单抗治疗的研究较少。瑞舒伐他汀(每日10 mg)应用6周时已达到最大调脂作用,在本研究中,将已应用中等强度他汀后血脂不达标的患者随机分为瑞舒伐他汀基础上加依折麦布组或加依洛尤单抗组,发现依洛尤单抗组较依折麦布组可明显降低LDL-C水平,其降脂作用主要在前4周内,第4周时即可使LDL-C平均值自基线的2.76 mmol·L-1降低至0.79 mmol·L-1,在12周时多数患者达到指南要求LDL-C目标,降脂效果及安全性良好,不良事件差异无统计学意义。

对于目前冠心病急性冠脉综合征患者的血脂管理,尤其是超高危的患者,推荐将LDL-C较基线降低≥50%,以及LDL-C目标值<1.4 mmol·L-1。目前大多数指南采用循序渐进的方法,包括早期开始使用高强度他汀类药物,不达标者添加依折麦布。如果LDL-C仍不能达到推荐水平,应考虑PCSK9 抑制剂治疗[9]。但是在临床中发现与其他国家的情况相似,急性冠脉综合征患者的LDL-C水平通常明显增高,单纯通过口服药物有相当一部分患者LDL-C水平不能达标[10],由于他汀类药物的延迟作用及其可能对肝脏和肌肉的不良反应,许多中国冠心病患者对高强度他汀类药物治疗的依从性和耐受性较差。因此,冠心病患者对早期强化降脂治疗的需求远未得到满足。依折麦布用于降低血脂水平,与双倍剂量他汀类药物单药治疗相比,他汀药物联合依折麦布可降低29.2% 的血浆LDL-C[11],这与本研究结果基本一致。FOURIER研究表明,依洛尤单抗可显著降低冠心病患者心血管事件的风险[12],在降低患者LDL-C水平方面优于依折麦布和他汀类药物[13]。日本Koba等[14]研究发现,他汀不耐受冠心病患者应用依洛尤单抗与依折麦布降低LDL-C时,依洛尤单抗组降低率更高,达40.1%。本研究提出冠心病急性冠脉综合征患者联合药物强化降脂治疗时,对于常规剂量他汀口服降脂治疗无法达到推荐LDL-C水平的患者,及早开始应用联合降脂治疗,联合依折麦布治疗至12周时可使LDL-C较基线降低28.6%,而联合依洛尤单抗治疗使LDL-C较基线降低58%,明显优于依折麦布组,由本研究可以看出,临床上对于极高危冠心病患者,血脂不达标者可及早联合应用依洛尤单抗来控制LDL-C水平,降低患者心血管事件发生率及改善患者预后。

4 结论

本研究结果表明,他汀类药物联合依洛尤单抗治疗可降低冠心病急性冠脉综合征患者LDL-C水平,具有较好的降脂效果及安全性,但因本研究病例入组较少,不良反应及安全性需要更多临床应用观察发现。