血清IL-18、APN与心房颤动射频消融术后复发的关系

刘闯,陈雅丽,李向辉,闫佩佩

(郑州大学第一附属医院 综合科,河南 郑州 450000)

射频消融术(catheterradiofrequency ablation,RFCA)是治疗心房颤动(atrial fibrilltion,AF)的首选方式,能改善AF症状[1]。但部分AF患者RFCA后仍有复发风险,如未及时治疗,可威胁生命。故找到与AF患者RFCA术后复发有关的指标较为重要。研究显示,AF患者RFCA后复发与炎症反应密切相关[2]。白细胞介素-18(interleukin-18,IL-18)属于白细胞介素-1超家族,可通过促进血管内皮细胞及平滑肌细胞表达白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),经IL-6刺激肝合成并分泌C反应蛋白(C-reactive protein,CRP),从而加剧炎症反应,对心肌细胞造成损伤[3]。脂联素(adipose tissue,APN)是一种分泌性血浆激素蛋白,可通过抑制核因子-κβ途径,降低白细胞介素-8、单核细胞趋化蛋白-1等炎症因子水平,缓解机体炎症反应,保护心肌细胞[4]。综上,推测血清IL-18、APN水平可能与AF有一定联系。鉴于此,本研究着重分析血清IL-18、APN与AF患者RFCA后复发的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究在得到医院医学伦理委员会批准后开展。前瞻性研究,纳入郑州大学第一附属医院收治的96例AF患者,纳入时间为2020年3月至2022年6月。其中男62例,女34例;年龄55～76(67.02±2.98)岁;体重指数21.20～25.24(23.01±0.85)kg·m-2;基础疾病糖尿病8例,高血压21例,高脂血症15例,冠心病10例;生活习惯吸烟史56例,饮酒史70例。患者及家属均签署知情同意书。

1.2 入选标准

(1)纳入标准:①接受超声心电图检查,并结合第9版《内科学》[5]中AF相关诊断标准明确诊断;②符合RFCA治疗适应证,成功接受手术治疗;③术后无严重并发症;④肝、肾功能正常;⑤阵发性AF。(2)排除标准:①既往有RFCA史;②先天性心脏病;③阵发性室上性心动过速;④合并心肌病;⑤有急性代偿性心力衰竭;⑥伴凝血功能障碍;⑦有恶性肿瘤。

1.3 研究方法

1.3.1RFCA治疗

局部麻醉,穿刺左锁骨下静脉,经颈内静脉鞘管3550-18[美敦力(上海)管理有限公司,国械注进20173142128]置入冠状静脉窦电极40493D[飞利浦(中国)投资有限公司,国械注进20162072428],经右侧股静脉途径置入2支Swartz长鞘管,穿刺送入左心房;随后置入环状标测电极(伯恩森斯韦伯斯特股份有限公司,国械注进20163072815)及三维电标测系统(Philips Medical Systems Nederland B.V.,国械注进20203070319)专用的冷盐水消融导管至肺静脉及左心房。使用3.5 mm标测消融导管(圣犹达医疗用品有限公司,国械注进20163010760)于左心房取点构建左心房三维结构图,消融功率设定为30～35 W,温度上限为43 ℃,盐水流动速率为12～14 mL·min-1,每点消融终点是局部双极电位振幅下降70%以上。

1.3.2复发评估方法及分组方法

术后随访6个月,以门诊随访为主,电话随访为辅,术后第2周返院行第1次随访,之后每1个月随访 1次。AF复发标准参照第9版《内科学》[5],心电图检查显示P波消失,表现为f波,频率为350～600次·min-1;心室率不规则;QRS波形态通常正常,当心室率过快则发生室内差异性传导,QRS波增宽。符合上述标准患者则定义为AF复发。将复发患者纳入复发组,将未复发患者纳入未复发组。

1.3.3一般资料调查方法

根据研究内容,明确需要收集的资料,自制调查表进行调查与填写。包括性别(男、女)、年龄(≥60岁、<60岁)、体重指数(≥24 kg·m-2,<24 kg·m-2)、合并糖尿病、合并高血压、合并高脂血症、合并冠心病、吸烟史、饮酒史;所有患者均行心脏彩超,记录左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic dimension,LVEDD)(正常值45～50 mm)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)(正常值50%～70%)、左心房前后径(left atrial diameter,LAD)。于患者入院当天采集肘静脉血5 mL,经3 000 r·min-1离心15 min后取样本待检,检测IL-18、APN、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、内脂素、谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,GOT)、谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,GPT)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、白细胞(white blood cell,WBC)水平。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 96例AF患者RFCA治疗后复发情况

96例AF患者术后随访6个月,复发28例,复发率为29.17%。

2.2 复发与未复发患者一般资料

复发组合并高血压、冠心病占比较未复发组高,差异有统计学意义(P<0.05)。两组其他资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.3 实验室指标

复发组入院时血清IL-18、内脂素高于未复发组,入院时血清APN较未复发组低,差异有统计学意义(P<0.05);两组其他实验室指标比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组实验室指标比较

2.4 AF患者RFCA术后复发的影响因素

将AF患者RFCA术后复发与否作为因变量(未复发=0,复发=1),将差异有统计学意义的变量作为自变量(合并高血压无=0,有=1;合并冠心病无=0,有=1;LAD、IL-18、APN取实际值),logistic回归结果显示,AF患者入院时的LAD、血清IL-18过表达可能是RFCA术后复发危险因素(OR>1,P<0.05);入院时血清APN高表达可能是AF患者RFCA术后复发的保护因素(OR<1,P<0.05)。见表3。

表3 AF患者RFCA术后复发影响的二元logistic回归分析

2.5 血清IL-18、APN水平与AF患者RFCA术后复发的剂量反应关系

横坐标为IL-18、APN连续变化,纵坐标为相对应的预测值,见图1、图2,限制性立方样条分析结果显示,AF患者RFCA术后复发与入院时血清IL-18呈线性剂量反应关系,呈正相关(P<0.05),与入院时APN水平呈非线性剂量反应关系,但整体呈负相关(P<0.05)。

图1 血清IL-18水平与AF患者RFCA术后复发的剂量反应关系

图2 血清APN水平与AF患者RFCA术后复发的剂量反应关系

3 讨论

AF是较为严重的心律失常类型之一,RFCA虽可有效改善AF患者症状,但术后仍有较高的复发率。李闪悦等[6]研究结果显示,AF患者RFCA术后12个月复发率约41.00%,高于本研究,可能与本次研究随访时间短有关,但仍表明AF患者RFCA术后复发率高。因此,探寻可能的影响因子较为重要。

IL-18属于干扰素-γ诱导因子,是炎症敏感标志物,在免疫及获得性免疫中起到关键作用,可通过激活T细胞及巨噬细胞,促进机体分泌细胞因子,激活炎症反应[7]。APN是由244个氨基酸组成的单肽,属于可溶性防御性胶原家族成员,可通过抑制成熟巨噬细胞活性,降低炎症因子水平,缓解机体炎症反应[8]。AF的发生主要是原有心脏疾病或衰老所导致的心房肌的变性及纤维化[9]。而炎症反应可减少心肌细胞的钙离子电流,导致新房组织电重构,增加心房电活动紊乱风险,同时炎症反应还可改变心肌细胞附着形式,使心房肌细胞重新排列,导致心肌重构,从而增加心脏疾病风险[10]。由此推测血清IL-18、APN表达可能与AF患者RFCA术后复发相关。

本研究在对比复发与未复发患者资料及主要实验室指标后,经回归分析发现,患者入院时血清IL-18高表达、APN低表达与RFCA术后复发有关,前者过表达是风险因子,后者过表达是保护因子。IL-18可与磷脂酰胆碱特异性结合,形成溶血磷脂酰胆碱及长链酰基卡尼丁,抑制肌质网钠钙交换,导致心肌细胞钙超载,造成心肌细胞凋亡,形成纤维瘢痕,促使心肌间质纤维化,造成电传导不均一,使心房内及心房间的传导阻滞及折返,影响心肌细胞电信号传导,造成心房电活动紊乱,进而在术后诱发AF,导致复发[11]。同时IL-18还可通过诱导TNF-α、IL-6分泌增加心肌损伤,使心肌重构发生并造成心房电活动紊乱,继而增加AF复发风险[12]。心房电重构及心房肌细胞离子通道、肾素-血管紧张素系统改变是诱发AF的重要原因。APN能够通过加快心房肌细胞外基质Ⅰ型胶原蛋白降解产物羧基端型Ⅰ胶原肽合成,对心肌肥厚、间质纤化产生抑制,并防止心肌细胞及毛细血管的丢失,从而逆转心房重构,降低RFCA术后AF复发风险[13]。反之APN降低,将减少线粒体生物合成,导致肝脏糖异生,加重炎症反应及氧化应激,从而损伤血管内皮,加重心肌细胞损伤程度,导致AF复发[14]。为验证推论,本次研究经限制性立方样条法分析,结果显示,AF患者RFCA术后复发与入院时血清IL-18呈线性剂量反应关系,呈正相关,与入院时APN水平呈非线性剂量反应关系,但整体呈负相关。同时本研究还发现,入院时LAD高水平也可能是AF患者RFCA术后复发的影响因素。其原因可能是,左心房变大导致左心房内折返环变短变多,使组织电不均一性提升,产生碎裂电位,导致复发。相关研究显示,高血压与AF患者RFCA术后复发也有联系[15],但本研究显示两者无相关,这可能与研究纳入样本量小有关。

4 结论

AF患者RFCA术前血清IL-18、APN水平与术后复发有一定关系,二者异常表达可能是复发的风险因子,应引起临床重视。