氢分子应用于疾病治疗的临床研究进展

江 雪 刘伯言 吴逢霖 薛雅卓 秦树存

1. 山东第一医科大学第二附属医院泰山氢生物医学研究院，山东 泰安 271000；2. 山东第一医科大学（山东省医学科学院）护理学院，山东 泰安 271000

氢分子（hydrogen molecule，H2）无色无味，是分子量最小的气体分子，具有抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡等生物学效应，被誉为新型医学气体分子[1］。1948 年，Bjurstedt 等[2］将氢气用于潜水领域中减压病的治疗，但其治疗效应似乎多归因于氢气在高压环境中的惰性原理[3］。1975 年，Dole 等[4］利用高压氢治疗小鼠皮肤鳞状细胞恶性肿瘤，初步证实了氢气的生物学效应。Ohsawa等[5］于2007年证明，氢气可以通过选择性清除羟基自由基发挥抗氧化特性，这为氢气的生物学效应提出了合理假说。目前氢分子生物学医学蓬勃发展，已有大量研究证实了氢分子在临床试验中的防治效果。本研究对氢分子应用于疾病治疗的临床试验效果进行综述（图1），以期为更广泛、深入的氢分子生物医学理论研究及转化应用提供参考。

图1 氢分子疾病治疗临床研究现状

1 脑神经相关疾病

1.1 脑缺血性疾病

急性缺血性脑卒中是指因脑部血液供应障碍所导致的局限性脑组织的缺血性坏死。Ono 等[6-8］证实了急性缺血性脑卒中患者在依达拉奉基础上加用静脉注射富氢溶液治疗1 周后，其核磁共振成象指数改善效果更显著，随后该团队利用气相色谱法对分子氢安全性及机体相关生理参数进行测定，并根据测定结果设计完成了一项随机对照研究，结果表明连续吸入3%氢气在改善患者氧饱和度的同时，能使其脑梗死部位发生的病理变化更轻、恢复更快；Nagatani 等[9］给予该患者静脉注射富氢溶液，结果发现氢分子安全性能高，副作用小；岁鼎立等[10］给予急性缺血性脑卒中患者3%的氢气，发现其可抑制患者脑梗死后的炎症反应，并改善患者神经功能缺损表现，提高生活能力。

新生儿缺氧缺血性脑病是新生儿急性死亡的主要原因之一，Yang等[11］给予该病患儿5 mL/kg的富氢水持续干预，患儿血清神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase， NSE）、白介素-6（interleukin-6， IL-6）及肿瘤坏死因子- α（tumor necrosis factorα， TNF-α）水平显著降低，这与之前研究结果[12］一致；漆楠楠等[13］也采用同样方法对缺氧缺血性脑病患儿进行干预，发现加用富氢水比单用常规治疗可以缩短患儿意识、肌张力、原始反射等的临床恢复时间。

1.2 脑出血性疾病

脑出血是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血。Takeuchi 等[14］发现，重度蛛网膜下腔出血患者术后联合富氢溶液静脉注射后，患者血清丙二醛和NSE 水平降低，日常功能进一步改善；Huang等[15］报告了1例脑出血致持续性植物状态患者在每天吸入高浓度氢气后意识、表情及运动功能显著提高，最终恢复至接近正常意识状态的病例。

1.3 帕金森综合征

帕金森综合征（Parkinson’s disease， PD）是临床常见的神经退行性疾病。Yoritaka 等[16］研究发现富氢水干预可改善PD患者统一帕金森病评分量表（unified parkinson’s disease rating scale， UPDRS）评分，然而随后其2项临床试验并未得出与之一致的结论[17-18］；Hirayama 等[19］研究结果表明，低浓度氢气虽然对UPDRS评分无影响，但会使患者氧化应激标志物尿8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxy-2 deoxyguanosine，8-OHDG）水平增加；Hong 等[20］对18例PD 患者光生物调节合并富氢水干预2 周，其UPDRS 评分从第1周开始显著下降，并在停止治疗1周后仍有疗效；王晓英等[21］研究发现同样效果，富氢水干预PD患者3个月其UPDRS评分降低，同时患者日常生活能力有所改善。

1.4 焦虑抑郁状态

Fernández-Serrano 等[22］将心理治疗和富氢水干预应用于惊恐障碍患者，发现患者体内的炎症因子水平显著降低；Wang 等[23］研究发现，连续饮用富氢水或者每天吸氢都可使甲基苯丙胺成瘾者的焦虑和抑郁状态有明显改善，其中吸氢还可改变该类人群的肠道微生物群。

1.5 术后精神状态

术后谵妄（postoperative delirium， POD）和术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是患者经历外科手术后常出现的精神紊乱状态。王如意等[24］研究发现，吸入氢氧混合气的骨科老年患者术后POCD 的发生率降低；刘刚[25］、杜建[26］的研究均表明，氢氧混合气干预可使髋部骨折老年患者术后IL-6浓度明显降低，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）活性明显增强；Lin等[27］对要接受非心脏、非神经外科择期手术的老年患者预防性吸入氢气，结果对照组发生POD的概率是吸氢组的2倍。

1.6 其他

研究者还对脊髓损伤患者及认知障碍患者进行了相关研究。张哲等[28］发现，常规综合康复治疗合并氢气干预可提高脊髓损伤患者脊髓损伤水平评分中的轻触觉、针刺觉评分；Nishimaki 等[29］在认知障碍患者中发现，饮用富氢水可使得携带载脂蛋白E4基因型的患者其老年痴呆量表-认知总分及单词回忆任务评分均显著改善。

2 代谢相关疾病

2.1 糖尿病

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，包括1 型糖尿病（diabetes mellitus type 1， T1DM）和2型糖尿病（diabetes mellitus type 2， T2DM）。Kajiyama等[30］对T2DM 患者和糖耐量受损患者研究发现，持续摄入富氢水可以降低患者血清脂质含量，且超过一半的糖耐量受损患者在饮用富氢水后口服葡萄糖耐量试验正常化；Tamasawa 等[31］验证了T1DM 患者就餐前服用单剂量阿卡波糖后肠道产生的氢气可抑制患者外周血IL-2β mRNA 表达；周晓等[32］给予T2DM 患者富氢水饮用，发现患者体内的氧化应激水平明显降低；Asada 等[33］发现摄入富氢水能改善多种糖尿病相关标志物和全身性DNA氧化损伤；Ogawa等[34］发现富氢水能够降低与患者密切相关的乳酸水平。

2.2 代谢综合征

代谢综合征是指人体蛋白质、脂肪等物质发生代谢紊乱导致的疾病状态。Nakao等[35］对患有潜在代谢综合征患者进行富氢水干预，结果其血清SOD水平增加，尿液中的脂质过氧化物硫代巴比妥酸反应物减少；Song等[36］同样验证了氢具有预防潜在代谢综合征的作用，富氢水可改善患者血清总胆固醇和低密度脂蛋白水平，该试验还发现血清HDL显示出较强的促进ATP结合盒转运子A1介导的胆固醇外排能力[37］；Korovljev 等[38］研究表明，富氢水干预可显著降低患者的体脂百分比及手臂脂肪指数，甚至对患者的空腹血清胰岛素水平也表现出改善作用；LeBaron 等[39］研究表明，高浓度富氢水可显著降低患者血液中的胆固醇和葡萄糖水平，改善炎症和氧化还原相关生物标志物水平。

2.3 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）是指除酒精和其他明确的肝损伤因素外，肝细胞内脂肪过度沉积引起的病理损害。Korovljev等[40］发现富氢水可改善患者肝脏脂肪堆积，并降低患者血清天冬氨酸转氨酶水平；Kura等[41］研究发现饮用富氢水后，患者体质量、体质量指数下降趋势明显，且乳酸脱氢酶水平降低；Tao等[42］在研究中证实氢氧混合气干预可改善NAFLD 患者的肝酶，且肝脏脂肪含量改善情况明显。

2.4 高尿酸血症

高尿酸血症患者常常伴随关节炎、痛风石、尿酸结石等症状。郑延松等[43］发现富氢水可改善患者尿酸水平。

3 炎症相关疾病

3.1 鼻炎

金玲等[44-45］发现富氢生理盐水可改善鼻炎患者鼻痒、喷嚏、鼻分泌亢进以及鼻塞等症状，该团队还发现中重度持续性过敏性鼻炎患者在氢干预后自身眼鼻症状、行为及睡眠等症状都有所改善，其中富氢生理盐水灌洗的效果更优。

3.2 关节炎

Ishibashi 等[46-47］研究表明，高浓度富氢水饮用或富氢生理盐水静脉滴注均可降低类风湿关节炎患者的尿液8-OHdG水平和类风湿关节炎疾病活动性评分（disease activity score in 28 joints， DAS28）；陈印忠等[48］在骨关节炎患者关节镜手术后给予富氢水饮用，患者膝关节疼痛以及膝关节积液情况明显好转，膝关节功能有所改善。

3.3 其他

研究者还对氢干预慢性乙型肝炎、膀胱炎、牙周炎及强直性脊柱炎患者进行了相关研究。Xia等[49］研究表明，富氢水干预可改善慢性乙型肝炎患者的肝功能及氧化应激水平；Matsumoto 等[50］发现，补充富氢水在改善部分间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征患者的膀胱疼痛评分方面非常有效；Azuma 等[51］证明了富氢水饮用可提高牙周炎患者血清总抗氧化能力水平，并改善其在探测袋深度和临床附着水平方面的效果；于盈盈等[52］在药物治疗基础上对强直性脊柱炎患者加用富氢水饮用，患者在临床活动度评分、疲劳、脊柱痛、局限性压痛等方面均有改善。

4 呼吸系统相关疾病

4.1 慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）是临床常见呼吸系统疾病。王现生等[53］验证了氢干预可降低COPD急性加重期患者的血液血红蛋白水平，并改善患者的肾功能及肌肉组织代谢状态，但长期使用似乎会对患者的营养状态造成一定的损害；Wang 等[54］发现吸入氢气可减轻哮喘和COPD 患者气道的炎症状态，包括血液单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、IL-4 和IL-6 水平；Zheng 等[55］的研究表明，氢氧混合气吸入对COPD 急性发作阶段的呼吸困难、咳嗽和咳痰等相关评分有显著改善作用，但这与陈明海等[56］研究结果完全相反；王凤立等[57］发现，高浓度氢气吸入可降低高龄COPD患者Toll样受体4、髓样分化因子88及下游炎性因子水平；宋展等[58］研究发现，吸入氮氧氢混合气体或氮氧混合气体均可改善患者肺功能指标及内循环功能，但前者整体效果更优。

4.2 新型冠状病毒肺炎

新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）自流行以来给全世界经济及医疗带来强大冲击。Guan等[59］将氢氧混合气应用于COVID-19患者，其胸闷、胸痛、咳嗽等多个呼吸道临床指标改善效果明显；Botek 等[60］研究也再次证明氢气吸入对改善患者的身体和呼吸功能具有有益的健康影响。

4.3 其他

研究者还对氢干预雾霾暴露肺及严重急性气管狭窄患者进行了相关研究。龚志晶等[61］发现，氢氧混合气吸入可以使雾霾暴露肺环卫工人的气道氧化应激损伤及相关炎症水平降低，并改善其咳嗽等呼吸道症状；Zhou等[62］证明了高流量氢氧混合气虽然不能改善严重急性气管狭窄患者的生命体征，但却能显著优化其柏格困难指数和阻力参数。

5 皮肤相关疾病

5.1 银屑病

Ishibashi 等[63］证明，氢盐水滴注、3%氢气吸入及高浓度富氢水饮用，均可使银屑病患者的DAS28、皮损面积和严重程度指数评分下降，且其血清中的TNF-α、IL-6 和IL-17 水平也存在不同程度的改善；Zhu等[64］研究发现，氢水浴干预银屑病患者或斑块旁银屑病患者，其评分及瘙痒等皮肤症状均得以改善，对患者生活质量也有显著而快速地提升。

5.2 皮肤溃疡

皮肤溃疡以长期不能愈合为主要临床特征，给患者心理及生活造成严重伤害。Li 等[65］给予老年压疮患者富氢水鼻饲，其住院天数明显缩短且伤口愈合效果明显；Yang等[66］报告了寻常型天疱疮伴致病菌株感染的皮肤溃疡患者接受局部氢水填充治疗后，溃疡创面痊愈；Zhao 等[67］报告了左肩慢性伤口长期不愈患者经氢气治疗后基本愈合的案例。

5.3 其他

研究者还对氢干预急性红斑性皮肤病、痤疮、高原皮肤病及慢性伤口进行了研究。Ono 等[68］发现，富氢生理盐水可显著改善急性红斑性皮肤病患者的皮肤红斑相关临床表现，且对机体生理生化指标无任何不良影响；Chilicka 等[69］研究表明，给予痤疮女性局部氢纯化干预，患者局部皮脂水平降低，痤疮症状明显减轻；李鸿昌等[70］研究发现，高原官兵皮肤病患者在接受常规治疗联合氢水浴后，其血清IF-6、TNF-α、C反应蛋白（C-reactive protein， CRP）等炎症因子水平降低，氧化应激反应得以改善，且皮肤病的复发率明显降低；田孝苗[71］研究发现，氢水浴可使慢性伤口患者的伤口缩小，且伤口细菌转阴率有所提高，疼痛评分明显下降。

6 恶性肿瘤

6.1 肺癌

肺癌是对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均较高。Chen等[72］报告了肺癌颅内转移的女性患者经氢氧混合气干预后，多数脑转移灶消失，脑积水量减少，后续试验验证了氢氧混合气可降低晚期非小细胞肺癌患者化疗药物引起的相关不良事件，且对激活患者NK 细胞以及多种免疫T 细胞有积极作用[73-74］；Akagi 等[75］研究发现氢气干预可延长接受纳武利尤单抗治疗的肺癌患者的生存周期，氢气或许可以通过增加线粒体辅酶Q10来增强药物治疗的临床疗效。

6.2 胆囊癌

胆囊癌是原发于胆囊黏膜上皮的恶性肿瘤，其预后通常较差。Chen 等[76］报告了氢气治疗胆囊癌患者后其转移灶逐渐缩小，贫血和低蛋白血症得到纠正，淋巴细胞和肿瘤标志物水平恢复正常的案例，随后该团队又对转移性胆囊癌患者吸氢后出现持续缓解的假性进展进行了首次病例报道，患者在氢气治疗后生存期有效延长[77］。

6.3 放疗、化疗后损害

放疗及化疗为恶性肿瘤患者常见的治疗手段，但治疗后却常常伴随疲劳、消化道不良反应、肝肾损伤以及脱发等副作用，增加患者痛苦。

Kang等[78］研究发现，富氢水饮用可减少恶性肝肿瘤放疗患者的氧化应激反应，维持其血液氧化潜能，并改善其辐射暴露后的生活质量；许长春等[79］研究表明，富氢水饮用可增强鼻咽癌放疗患者急性放射性口腔黏膜反应的临床疗效，并改善其口腔黏膜放射性损伤、吞咽功能及口腔黏膜疼痛感；Hirano等[80］的试验表明，氢处理可以减轻放疗患者的白细胞和血小板的减少效应，并减轻其放疗诱导的骨髓损伤。

杨庆玺等[81］研究发现，给予化疗患者富氢水饮用，可增加恶性肿瘤的减毒增效作用，且对化疗带来的骨髓抑制及肝肾损害等副作用表现出强大的保护功能；Yang 等[82］的试验说明，氢干预对预防大肠癌患者化疗导致的患者肝损伤和肝功能酶改变有显著作用。

6.4 其他

研究者还对氢干预其他肿瘤患者进行了多项研究。Chen等[83］给予III期和IV期癌症患者氢气吸入后，其疲劳、失眠、厌食和疼痛症状明显减少，身体状况及疾病控制率都有明显改善；Akagi 等[84］研究发现，给予IV 期结直肠癌患者氢气治疗，可以逆转PD-1+CD8+T细胞的失衡，并增加了患者总生存期和无进展生存期的时间；Kong等[85］研究表明氢气干预可改善鼻咽癌患者咽鼓管功能障碍评分、空气传导和骨传导听力阈值，并未发生恶心、头晕等不良反应。

7 运动性损伤

急性软组织损伤以及踝关节扭伤常常伴随局部肿胀、疼痛，影响患者局部活动及正常功能。Ostojic 等[86］研究表明，口服和局部氢干预可显著降低急性软组织损伤运动员的血浆黏稠度，且受伤肢体的屈曲和伸展能更快地恢复到正常关节活动范围；Javorac 等[87］报告了2 级脚踝扭伤的职业运动员在用超饱和富氢水进行水疗后，其踝关节疼痛及肿胀有效缓解的病例，但其后续的临床试验中并未发现氢水浴对扭伤的特殊治疗效果[88］。

8 心血管相关疾病

心血管疾病的种类众多，极易引发患者身体不适，甚至导致患者死亡。Tamura等[89-90］发现吸入2%氢气可使心脏骤停后昏迷患者氧化应激标志物减少但炎症细胞因子水平保持不变，而在合并败血症的患者中氧化应激水平略有升高，炎症水平却降低；Katsumata 等[91］研究表明，ST段抬高型心肌梗死的患者在接受氢氧干预后，其左心室发生逆转重塑；陈丽等[92］的试验则证明，富氢水干预改善了颈动脉粥样硬化患者的颈动脉内-中膜厚度，并降低了患者的血脂水平；王子成等[93］发现氢气能显著降低择期全麻下冠状动脉旁路移植术患者血浆中IL-6的水平，对心肌的损伤起到一定的保护作用；Si等[94］给予不稳定型心绞痛患者富氢水饮用后，显著降低了其血清TC、LDL 和载脂蛋白B 水平，并缓解了患者的心绞痛症状；Danilova等[95］研究发现，氢气吸入可减少心脏瓣膜患者术后氧化应激的表现；Kuo等[96］报告了患有冠状动脉瘤的川崎病患者在接受氢氧混合气干预后，其动脉瘤完全消退且肝肾功能恢复正常的案例；Liu等[97］的试验表明，低流量氢氧混合气吸入对中老年高血压患者具有一定的降压效果，且年龄较大人群降压效果更明显；Deryugina 等[98］在给予心脏瓣膜缺损患者氢气干预后，其在术后的心肌收缩功能指标及红细胞功能状态显著改善。

9 肾脏相关疾病

血液透析和腹膜透析可以帮助患者排出体内多余的水分和代谢废物，是肾衰竭等疾病的常用治疗方式。Huang等[99］把电解还原水应用于终末期肾病患者的血液透析中发现，氢治疗可以显著减少患者血清的相关氧化、炎症标志物水平；Nakayama等[100-101］将含氢的透析溶液应用于透析患者治疗，发现患者透析前后收缩压明显下降，髓过氧化物酶和MCP-1 水平显著降低，在增加透析液中氢含量后，患者透析相关参数并无临床差异，但其每日抗高血压药物剂量及疲劳和瘙痒症状得以缓解[102］，当用含氢腹膜透析液代替标准腹膜透析液后，患者间皮再生能力增强[103］，患者在长期接受氢透析后服用降压药显著减少[104］；Terawaki等[105］发现氢透析患者流出液中还原白蛋白的平均比例及血清还原白蛋白水平显著增高，患者出口血清中可逆氧化白蛋白的平均比例显著低于入口血清[106］，随后其又报告了持续非卧床腹膜透析患者在经富氢透析液的血液透析及富氢水腹腔灌洗后，患者腹膜硬化症状和相关实验室指标均得到改善的病例[107］；不同于以往研究对腹膜透析患者的氢干预手段，周琪等[108］给予腹膜透析患者氢气吸入后患者超滤功能得以改善，同时减少了腹膜血管的新生。

除透析患者外，部分学者对氢干预慢性肾脏病患者及肾结石患者也展开相关研究。程冰封等[109］给予慢性肾脏病患者基础治疗合并氢气吸入，发现患者相关肾功能指标显著改善，患者的生活质量明显提高；于健鹏等[110］研究表明，肾结石患者接受富氢水治疗后其血脂、尿钙水平及肾功能均有所改善。

10 眼、耳相关疾病

Igarashi 等[111］研究发现，氢水干预双眼核硬度相似的白内障患者，减少了超声乳化术中角膜内皮的损伤；Kubota 等[112］给予干眼病志愿者SUPER 氢气胶囊治疗，其干眼症状显著改善；Okada 等[113］研究发现，氢气吸入可改善特发性突发性感音神经性听力损失患者的听力阈值；金玲等[114］的研究表明，氢干预急性原发性耳鸣患者后，其耳鸣匹配值及响度视觉模拟量表评分较治疗前均有下降。

11 其他疾病

Ito 等[115］发现，富氢水对进行性肌营养不良症患者的肌肉组织炎症有抑制作用，改善线粒体肌病患者线粒体功能，还可缓解肌无力和易疲劳的症状；Lucas 等[116］报告了打印机气体过敏的慢性疲劳综合征患者经富氢水干预后，其慢性疲劳表现消失，肌肉强度、运动功能明显恢复，睡眠质量明显提高的病例；Qian等[117］报告了富氢水饮用合并糖皮质激素治疗慢性移植物抗宿主病患者后，其临床症状逐渐缓解，并在后续的临床试验中验证了氢对慢性移植物抗宿主病患者的安全性及有效性[118］；Franceschelli 等[119］研究表明，氢干预联合质子泵抑制剂改善了胃食管反流病患者细胞的氧化还原状态；袁玉青等[120］给予混合痔外剥内扎术后肛缘水肿患者富氢水坐浴及富氢水饮用，发现患者在不同时间点肛缘水肿评分优于治疗前，且整体临床疗效优于硫酸镁坐浴后湿敷治疗的患者。

12 展望

大量的氢分子生物医学临床试验已经初步证明了氢干预人群的有效性及安全性，但仍存在较多问题。比如，目前的研究多集中在小样本试验，大规模、多中心、随机双盲对照试验数量仍然较少；已经开展的临床试验对氢干预的最优方式、最优剂量及最优时间等研究尚浅；氢发挥治疗效果的根本机制仍需进一步深入研究。期待更多高质量的氢分子生物医学临床试验的出现。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突