氢气辅助治疗特应性皮炎的疗效及安全性

刘 祥 王 红 吴嘉惠 耿 彪 李 通 刘志超

1. 菏泽市立医院皮肤科，山东 菏泽 274000； 2. 泗水县皮肤病防治站，山东 济宁 272000； 3. 山东第一医科大学第二附属医院皮肤科，山东 泰安 271000； 4. 山东第一医科大学第二附属医院药剂科，山东 泰安 271000

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种由免疫介导、遗传与环境因素共同作用的慢性炎症性皮肤病，患者常合并其他特应性疾病，病情易反复，在临床诊疗中较为常见。研究显示，约15% ~ 20%的儿童和1% ~ 3%的成年人受该病影响，近年来发病率呈明显上升趋势[1-2］。患者往往婴幼儿起病，病情迁延反复，且伴剧烈瘙痒，除皮肤损伤外，常遭受睡眠不足、精神和心理压力的困扰，生活质量严重下降。目前AD 治疗方法主要为基础治疗、外用药物（糖皮质激素、钙调神经酶抑制剂）、系统治疗（抗组胺药物、免疫抑制剂、生物制剂、复方甘草酸苷等）和紫外线、过敏原特异性免疫、中医中药等[3］。

氢分子作为一种安全有效的抗氧化剂和免疫调节剂，已广泛应用于医学领域[4］，在循环、呼吸、消化、肿瘤及神经系统等疾病中起到了一定的辅助治疗作用[5-7］。AD 作为一种与氧化应激相关的复发性、炎症性疾病，具有皮肤屏障功能受损、氧化应激增加、免疫系统功能失调的特征，细胞因子网络的不平衡是AD 发生发展的重要影响因素[8］。研究显示，氢气可通过调控氧化还原平衡和调节相关免疫细胞因子的水平抑制AD 的进展，除了减少氧化应激、炎症反应和改善临床症状外，还可以降低与AD严重程度密切相关的血清总免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）水平[9-10］。因此，本研究采用氢气辅助治疗AD，通过特应性皮炎严重程度评分（scoring atopic dermatitis index，SCORAD）、儿童皮肤病学生活质量指数评分（children’s dermatology life quality index，CDLQI）及IgE 水平等血液指标评估患者治疗前后疗效，并进行安全性监测，探讨氢气辅助治疗AD 临床实践可行性，为改善现有治疗模式、开发新型疗法奠定临床基础。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究经山东第一医科大学第二附属医院伦理委员会审查并批准（2020-009）。选取2020年1月到2020 年12 月就诊于我院皮肤科的AD 患者。纳入标准：（1）符合Williams 诊断标准[11］；（2）年龄3 ~16岁之间（包含3岁、16岁）；（3）皮损累计 < 30%体表面积；（4）近14 d 无相关药物治疗经历；（5）无其他免疫性皮肤疾病及其他系统性疾病。排除标准：（1）涉及相关药物成份过敏者；（2）备孕、孕妇、哺乳期阶段的患者；（3）活动性感染患者；（4）患者病情加重，需改变原有治疗方案或未能完成治疗及不能按时完成随访者。所有研究对象（或监护人）均予以充分告知后签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 试验方法及分组

将患者随机分为外用药物组和氢气干预组。外用药物组采用糠酸莫米松乳膏（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20050610），前2周每晚1次外用，并联合0.03%他克莫司软膏（浙江万晟药业有限公司，国药准字H20133243）。后2 周每天2 次外用，并联合常规润肤乳每天至少2 次外用。氢气干预组在以上常规治疗的同时，增加隔日1 次氢气舱辅助治疗，氢气舱（型号JC-H2-1000B 型，淄博九辰节能科技有限公司）舱内氢量1.2 L/min，舱体内氢气浓度2%，30℃，30 min/次，隔日1次，共4周。

1.2.2 观察指标

1.2.2.1 SCORAD 根据欧洲AD 评分标准[12］，通过SCORAD评分对患者的治疗前、治疗后效果进行记录评分。皮肤病变范围以1%的面积为1 分，总分记为A；皮损严重程度评分6 项分数之和记为B；瘙痒和睡眠影响程度，瘙痒影响程度记为C1，睡眠影响程度记为C2。（C1+C2）两项之和记为C。计算SCORAD评分：A/5 + 7B/2 + C。

1.2.2.2 CDLQI 皮肤病学生活质量评价采取问卷调查方式，根据实际病例年龄段，采用3 ~ 16岁年龄段皮肤病学生活质量指数CDLQI[13］，由患者或监护人在用药前、4周疗程后分别填写。

1.2.3 实验室指标（血清IgE、嗜酸性粒细胞水平）

分别于治疗前、治疗后，抽取患者静脉血，于检验科通过ELISA法检测血清总IgE水平后进行数据记录和统计学分析。正常值参考范围为血清总IgE 0 ~ 87 IU/mL。

1.2.4 疗效评定标准

根据2 组患者治疗前后的SCORAD 评分，通过病情有效率判断患者治愈、显效、好转、无效情况[14］。病情有效率（%） = （治疗前SCORAD 评分 -治疗后SCORAD 评分）/治疗前SCORAD 评分 ×100%，病情有效率 ≥ 90%为治愈；病情有效率60% ~89%为显效；病情有效率20% ~ 59%为好转；病情有效率 < 20%为无效，总有效率为治愈 + 显效。

1.2.5 随访复发情况

复发定义为达到有效程度的患者在治疗结束后4 周随访时，SCORAD 评分达到基线水平或较基线增加。记录各组病情复发的人数，复发率 = 病情复发人数/所在组随访人数 × 100%。

1.2.6 安全性

分别于治疗前、治疗后，抽取患者静脉血，检测患者治疗前后肝功、肾功水平，评估2组治疗的安全性。对试验期间2组患者的皮肤或局部身体状况不良反应进行观察和记录（2组出现不良反应人数、药物不良反应具体情况），并予以相应处理。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0统计软件处理。对所有数值变量进行正态性及方差齐性检验，符合正态分布计量资料以±s表示，组内比较使用配对样本t检验，组间比较使用成组t检验；不符合正态分布计量资料采用中位数和四分位距表示，组内比较使用秩和检验；计数资料采用百分比表示，使用χ2检验。检验标准α= 0.05。

2 结 果

2.1 一般资料

从2020 年1 月—12 月，共纳入AD 患者60 例，随机分为外用药物组（30 例）和氢气干预组（30例），共治疗4 周，后随访4 周。3 例因失访未完成试验，最终完成57 例（氢气干预组29 例，外用药物组28 例）。2 组患者平均年龄、性别比例、病程等差异无统计学意义（P> 0.05），入组前SCORAD 评分、血清总IgE、CDLQI 评分差异也无统计学意义（P> 0.05）；2 组基数资料具有可比性（表1）。

表1 AD患者基线特征（例/± s）

表1 AD患者基线特征（例/± s）

注：AD 为特应性皮炎；SCORAD 为特应性皮炎严重程度评分；CDLQI为儿童皮肤病学生活质量指数。a为t检验；b为χ2检验。

指标年龄/岁性别外用药物组（n = 28）8.68 ± 3.21氢气干预组（n = 29）8.14 ± 3.16 P t/χ2 0.641a 0.449b 0.524 0.503男女0.628 0.776 0.099 0.954病程/年SCOARD/分血清总IgE/（IU/mL）CDLQI/分12 16 4.30 ± 3.09 38.22 ± 9.22 386.91 ± 106.85 15.21 ± 3.69 15 14 3.94 ± 2.38 37.42 ± 10.40 443.63 ± 144.43 15.14 ± 3.77 0.487b 0.304b 1.681b 0.077b

2.2 疗效评价

2.2.1 SCORAD 评分及有效率比较 每组AD 患者病情进行治疗前后的SCORAD评分，差异均具有统计学意义（P< 0.05），表明外用药物组与氢气干预组治疗AD 的方案均有效（表2）；2 组患者入组前后组间SCORAD 评分差异无统计学意义（P>0.05）。氢气干预组相比外用药物组总有效率25%vs51.7%明显增高，差异有统计学意义（P< 0.05）（表3）；2组治疗前后氢气干预组相比外用药物组皮损情况改善显著，氢气干预组患者手背治疗前、3次后、7 次后、14 次后红斑、浸润及渗出症状明显好转（图1）。

图1 氢气干预治疗特应性皮炎的部分临床观察图

表2 2组AD患者治疗前后SCORD评分比较（± s）

表2 2组AD患者治疗前后SCORD评分比较（± s）

注：AD为特应性皮炎。

组别外用药物组氢气干预组治疗前38.22 ± 9.22 37.42 ± 10.40治疗后22.47 ± 9.52 18.86 ± 8.16 t P< 0.001 0.001 11.295 11.572

表3 2组AD患者之间治疗效果比较

2.2.2 血清总IgE比较 2组患者治疗后相较治疗前血清总IgE 均有明显下降，且差异有统计学意义（P< 0.05），表明外用药物组与氢气干预组在改善AD患者的血清总IgE上有明显效果（表4）。治疗结束后氢气干预组比外用药物组血清总IgE有明显下降[（268.00 ± 93.98）vs（318.17 ± 89.84） IU/mL］且差异具有统计学意义（P< 0.05）（表5）。2 组治疗前后血清总IgE数值差异氢气干预组较外用药物组[（175.63 ± 74.60）vs（68.75 ± 41.08）IU/mL］明显增加，差异有统计学意义（P< 0.05）（表4）。

表4 2组AD患者治疗前后血清总IgE比较（xˉ ± s，IU/mL）

表5 2组AD患者治疗前后CDLQI评分比较（± s）

表5 2组AD患者治疗前后CDLQI评分比较（± s）

注：AD为特应性皮炎。

组别外用药物组氢气干预组t P 治疗前15.21 ± 3.69 15.14 ± 3.77 0.077 0.939治疗后12.64 ± 3.61 6.76 ± 3.26 6.462< 0.001差值2.57 ± 2.20 8.38 ± 3.61-7.302< 0.001 6.180 12.501< 0.001< 0.001 t P

2.2.3 CDLQI 评分 2 组患者治疗后较治疗前CDLQI 评分均有明显下降，且差异均具有统计学意义（P< 0.05），表明治疗后CDLQI 评分较治疗前有改善，2种治疗方案对AD患者的皮肤病学生活质量均有所改善（表5）。治疗结束后氢气干预组相较外用药物组CDLQI值也有明显下降[（6.76 ± 3.26）vs（12.64 ± 3.61）］，且差异具有统计学意义（P<0.05）（表5）。

2组患者治疗前后CDLQI值数值差异氢气干预组较外用药物组明显增加，差异具有统计学意义（P< 0.05），说明加入氢气辅助治疗AD，对皮肤病生活质量的改善情况优于单纯外用药物组。

2.2.4 复发率比较 治疗结束后对2 组患者进行为期4周的疗效和病情随访，外用药物组（28人）复发4例（复发率14.29%），氢气干预组（29例）复发4例（复发率13.79%），2组患者复发率差异无统计学意义（P= 1.00）。

2.2.5 安全性评价 2 组患者中均未出现严重不良反应。2组初期各出现1例外用0.03%他克莫司软膏后短暂轻微的皮肤刺激不适感；后期2 例患者均遵医嘱合理剂量调整并逐渐耐受，继续配合完成试验治疗疗程。2 组患者治疗前后进行肝、肾功能检测，结果均未见异常，表明2种治疗方案均具有较好的安全性。

3 讨 论

AD 病因复杂且具体机制尚未明确，多认为是遗传和环境因素相互作用，并通过免疫途径介导所致，其中皮肤屏障功能障碍、Th1/Th2 失衡是发病的重要环节[3］。Th1/Th2 失衡中，Th2相关炎性因子极化，如白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-5、IL-13 等，及高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein 1，HMGB1）、IL-33 等炎性因子增多，可致角质形成细胞中的中间丝聚合蛋白表达降低，进而导致Th2 型细胞因子微环境产生，细胞因子间相互作用促进炎症发展、间接损伤皮肤屏障，导致AD的发生[15-17］。另外AD 患者血清IgE 水平与相关细胞因子变化密切相关，且这些相关细胞因子的变化可直接源于Th1/Th2 亚群平衡的变化[18］。AD 的发病及疾病进程中，过敏原经一系列途径刺激机体产生Th2型相关细胞因子，诱导体内IgE的增加（其中IgE可与相关受体结合，并促进组胺和白三烯类炎性因子的释放）[19］；IgE 可与肥大细胞结合，促进大量嗜酸性粒细胞释放（其可分泌促红细胞生成素、碱基蛋白等，引起AD 患者皮损及瘙痒等典型特征的神经毒素），其血清表达水平与AD的严重程度密切相关。Luo等[20］提及活性氧和抗氧化剂之间的失衡可能导致氧化应激水平升高，皮肤暴露在内源性和环境促氧化剂中，导致活性氧水平升高，由此产生的氧化应激会损害蛋白质、脂质和DNA，AD患者更容易受到活性氧或其他氧化剂的损害。

氢气是一种良好的抗炎、抗氧化应激的抗氧化剂。研究表明，氢气可以减少早期促炎细胞因子如干扰素-γ（Interferon-γ，IFN-γ）、IL-1β、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和晚期促炎细胞因子如HMGB-1 的过度表达[21-22］；可通过抑制Th2 反应来抑制机体炎症反应，减少肥大细胞的激活[23］；也可以通过调节Th1/Th2 失衡来调节炎症反应[24-25］。Ignacio 等[9］发现氢水能减少AD小鼠的氧化应激和炎症反应，抑制小鼠血清免疫球蛋白E的产生。Kajisa 等[26］的研究显示氢水通过降低IL-33 的表达并预防病变部位肥大细胞的浸润，在小鼠AD 皮肤严重程度评分中显示出积极的效果，并减少了经表皮水分流失。

本研究采用氢气联合外用药物干预治疗AD，观察其临床治疗有效性及安全性，结果表明，AD患者经氢气联合外用药物治疗后，总体有效率、生活质量和血清总IgE水平改善情况都明显优于单纯外用药物组，肝肾功能未受影响，疗效好，安全性高，起到了良好的辅助治疗作用。氢气干预组血清总IgE降幅更显著，提示其在降低血清总IgE水平上存在优势。这也与Ignacio 等[9］、Takuya 等[26］研究一致。本研究初步探讨了氢气辅助治疗AD的临床可行性和安全性，方法简便、安全性好、易被患者接受，起到了良好的辅助治疗作用，为改善现有治疗模式、开发新型疗法和临床氢气辅助治疗AD 的推广奠定理论依据。