轻度认知障碍老年人血清亚精胺含量的病例对照研究

温玉彤 吕元珂 贺东月 李 欢 刘雪娜 刘一志

1.山东第一医科大学（山东省医学科学院）公共卫生与健康管理学院，山东 济南 250117；2.山东第一医科大学（山东省医学科学院）护理学院，山东 泰安 271016

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的防治是一个世界难题，首要原因在于难以早期发现。该病发病缓慢、症状较隐匿，不易被患者及家人发现，绝大多数患者出现症状就诊时，往往已经进入不可逆转的阶段。然而在典型症状出现之前，脑组织就可能发生了一系列的病理生理变化，会出现轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）。MCI 是指认知功能减退但还未达到痴呆的程度，是AD 的临床前阶段。MCI 患者转化为AD 的危险性是正常人的10 倍[1］，临床上尚无减缓AD 进展的疗法，又因MCI 具有可逆性，所以MCI 为AD 早期检测、诊断和防治提供了最为重要的“机会窗口”，针对该阶段实施干预措施可能是延缓AD 发展最有效的策略。

对MCI的认知与辨别极为重要，目前初步研究提示，体内亚精胺（spermidine，SPD）含量与认知障碍之间存在相关性[2］，但目前研究结果不尽相同。本研究通过探索认知正常老年人与MCI 老年人血清SPD 水平是否有差异，反映二者之间的关系，从而提供一种可识别MCI 的方法。通过干预SPD 水平来预防或延缓老年人AD 的发生，降低其对患者生存质量、家庭，以及社会等方面产生的影响或压力。

1 对象与方法

1.1 研究对象

数据来源于泰安市某乡镇2023年1月—3月进行健康知识宣传及体检检查的老年人。根据纳入排除标准，并按性别、文化程度相同，年龄相差不超过2岁进行匹配，病例组（MCI患者）与对照组（认知正常被试）1∶1进行匹配，共纳入28对研究对象。

纳入标准：（1）65 岁 ≤ 年龄 ≤ 85 岁；（2）能理解并回答问卷的全部内容，有独立读写能力或在调查员帮助下能顺利完成调查问卷。排除标准：（1）涉及其他痴呆类型，如血管性痴呆等；（2）不愿参与研究或因其他原因不能配合。

1.2 方法

（1）问卷调查。采用自行设计的调查问卷，由经过培训合格的调查员进行面对面调查，调查内容包括性别、年龄、文化程度等。（2）认知评分。采用蒙特利尔认知评估量表北京版（montreal cognitive assessment scale Beijing，MoCA-B）进行快速认知筛查。该量表评分 ≥ 26分正常，18 ~ 25分为轻度认知功能障碍。（3）实验室检测。血清中SPD 含量采用高效液相色谱分析[3］。在100 μL 血清中加入200 μL 0.1 mol/L的HCl，进行亚精胺血清检测。向混合物中加入1 mL 乙腈来进行蛋白质沉淀。提取的样品经衍生化后使用高效液相色谱分析系统分析得到标准曲线。流动相溶液A和B分别为超纯水和乙腈。梯度洗脱选择在0 ~ 7 min，55% ~ 50% A；7 ~25 min，50% ~ 10% A；25 ~ 31 min，10% A；31 ~ 35 min，10% ~ 55% A；35 ~ 40 min，55% A。流速为0.8 mL/min。检测波长为λex/λem= 340/510 nm，柱温为35 ℃。

1.3 统计学分析

数据处理采用SPSS 25.0 统计软件，定性资料采用频数与相对数表示；不服从正态分布的定量资料采用M（Q1，Q3）表示，采用Wilcoxon符号秩和检验比较；两变量相关采用秩相关分析。检验标准α= 0.05。

2 结 果

2.1 基本信息

28 对老年人中，男性共12 对（42.9%），女性共16 对（57.1%）。男性文化程度中文盲及小学程度有1对，初高中程度有6对，大专及以上有5对；女性文化程度分布中文盲及小学程度有2 对，初高中程度有11对，大专及以上有3对。受教育年限 ≤ 12年共20 对，其 中 男 性7 对（35.0%），女 性13 对（65.0%）。

2.2 2组年龄及MoCA比较

将病例组与对照组研究对象的年龄比较，差异无统计学意义（P= 0.412，其中有1 对年龄相同，共有27 对参与编秩次）；MoCA 得分匹配的2 组比较差异有统计学意义（P< 0.001），见表1。

表1 病例组与对照组研究对象的年龄与MoCA得分比较[M（Q1，Q3）］

2.3 血清SPD在2组老年人群中的分布及比较

病例组与对照组老年人血清SPD 的分布基本呈现偏态分布。对照组平均血清SPD 含量为54.6（51.8，60.5）ng/mL，病例组平均血清SPD 含量为29.5（26.0，34.7）ng/mL，病例组血清SPD 低于对照 组（P< 0.001），见表2。

表2 2组研究对象的血清SPD水平比较[M(Q1，Q3)

2.4 血清SPD与MoCA得分的关系

血清SPD含量与MoCA得分二变量作散点图，显示2 者存在线性相关关系（rs= 0.751，P< 0.001），MoCA得分较高，血清SPD含量较高（图1）。

图1 血清SPD水平与MoCA得分关系

3 讨 论

MCI是认知正常与痴呆之间的中间状态，而且具有可逆性，探索影响MCI转化的相关因素尤其重要。认知功能障碍不仅受年龄影响，还会受到其他因素影响，其中SPD在认知障碍发病中的作用值得关注。

3.1 MCI与SPD之间的关系

研究显示，MCI 老年人血清SPD 水平明显低于认知正常老年人血清SPD的水平，而且血清SPD含量与MoCA 得分正相关，提示血清SPD 水平与认知功能障碍存在相关性，之前一些研究也提示血清SPD 水平与AD 患者痴呆严重程度之间存在相关性[2-5］。

3.2 外源性SPD对MCI作用的研究

血清SPD含量与老年认知功能下降相关，对血清SPD 水平进行干预对于改善老年人的认知功能可能是一个非常有效的措施。使用能够影响肠道细菌的高含量多胺食物可能是目前最有前途的方法之一，即通过外源性给予多胺从而预防认知障碍，并影响与疾病进展相关的发病过程。

动物研究发现，在饮食中补充SPD可以改善小鼠的认知功能[6］，临床试验中研究人员对主观认知下降患者和健康对照者进行干预，发现在膳食中提高SPD摄入量可以保护老年人的认知功能[7］。然而另一项调查结果显示，SPD 和MCI 之间存在非线性关联，通过饮食补充或SPD补充剂来预防或延缓老年人发生MCI的效果还需要进一步探讨[8］。

3.3 SPD对MCI的作用机制

目前SPD对认知功能的作用机制尚不清楚，主要为：（1）诱导细胞自噬，保护神经元。SPD 改善记忆的作用可能与抑制Caspase-3 介导下自噬基因Beclin-1的分裂和恢复依赖性自噬有关[9-10］。另有研究发现，在秀丽隐杆线虫模型中，SPD可增强线粒体自噬，提高自噬水平，对神经变性疾病的症状有较大改善，为寻找神经变性疾病的干预手段提供了一定参考[11］。然而，SPD 诱导神经元自噬的准确分子机制仍不清楚；（2）参与突触可塑性。人类自身免疫系统在调节学习和记忆方面发挥着重要作用，可调节神经回路的重塑，促进记忆巩固、海马长时程增强，在调节神经元、神经胶质和其他脑细胞之间的相互关系中发挥作用[12-13］。相关研究均提示，SPD 具有通过调节突触可塑性改善学习记忆的能力，但其具体调控机制仍需进一步探究；（3）氧化应激反应。目前关于SPD 抗氧化应激的研究主要集中于泌尿系统和内分泌系统，神经系统领域的报道相对较少。部分研究提示，SPD 是体内的自由基清除剂和抗氧化剂[14-16］。Belle等[17］以大鼠体内产生的硫代巴比妥酸反应物作为衡量自由基和脂质过氧化物的指标，观察到SPD 能有效抑制Wistar 大鼠脑中硫代巴比妥酸反应物的产生，从而减轻氧化应激损伤，起到保护神经系统的作用。Yadav 等[18］在氯胺酮诱导的具有精神症状的大鼠中发现，SPD 能够显著地减少大鼠大脑中氧化剂丙二醛含量和增加抗氧化剂还原型谷胱甘肽的表达水平，从而缓解大鼠的神经精神症状。进一步证明了SPD 在神经系统中具有良好的拮抗氧化应激能力，然而其具体机制有待进一步阐释。

3.4 研究存在的局限性

本研究样本量较少，只纳入了28 对研究对象，无法确定MCI老年人血清SPD参考值范围；其次每位研究对象血清SPD 没有重复测量，只测量1 次的结果可能不够稳定。为了进一步探讨二者的关联需要扩大样本量与动态重复测量血清SPD，可使得研究结果更为准确，更具科学性。本研究没有对血清SPD水平高低与MCI严重程度的关联性、作用机制进行研究，这也是后续需要进一步探索的方向。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突