含贝达喹啉方案治疗耐多药结核病的效果研究

周开元　周红丽

【摘要】  目的    研究含贝达喹啉方案对耐多药结核病（MDR-TB）患者症状改善、免疫功能、不良反应的影响。方法    选取贵州航天医院2020年8月—2021年8月收治的101例MDR-TB患者，将他们随机分为2组，乙组50例，给予常规MDR-TB治疗方案，甲组51例，加用贝达喹啉治疗。对2组症状改善情况、免疫功能以及不良反应发生率进行比较。结果   治疗24周后，甲组痰菌阴转率为90.20%，空洞闭合有效率为92.16%，均高于乙组的74.00%、78.00%（P<0.05）；甲组CD₄⁺、IgG、IgM水平均高于乙组，CD₈⁺、IgA水平均低于乙组（P<0.05）；甲组不良反应发生率（17.64%）与乙组（16.00%）对比差异无统计学意义（P>0.05）。结论    含贝达喹啉方案治疗能够通过改善MDR-TB患者免疫功能，提高其痰菌阴转率，以促进空洞闭合，有效缓解临床症状，且并未增加不良反应。

【关键词】  耐多药结核病； 贝达喹啉； 免疫功能

中图分类号：R521        文献标识码：A               文章编号：1672-1721（2023）20-0142-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.20.047

肺结核常因大量结核分枝杆菌定植于肺部而引起内毒素大量释放，导致肺组织损伤，从而介导机体炎症免疫，致使肺组织出现免疫损伤，对患者生命安全造成严重威胁[1]。临床常以药物进行治疗，主要通过阿米卡星、对氨基水杨酸钠、丙硫异烟胺等抗结核药联合使用阻断结核杆菌复制，抑制病菌生长，从而达到快速降低肺部细菌载量、逆转组织损伤的目的。但肺结核有一个漫长的治疗过程，长期经多种药物治疗极易增加机体耐药性，导致免疫功能下降，病菌抑制性降低，影响痰菌阴转率[2]。贝达喹啉具有独特的抗耐多药结核病（MDR-TB）位点，可直接作用于三磷酸腺苷（ATP）质子泵，诱发细菌死亡，且该药与抗结核药物无交叉耐药。本次研究观察了含贝达喹啉方案治疗MDR-TB的临床效果。

1    资料与方法

1.1    一般资料    以贵州航天医院2020年8月—2021年8月收治的101例MDR-TB患者为研究对象，按照随机分组法分为甲组（n=51）和乙组（n=50）。纳入标准：（1）符合MDR-TB的诊断标准[3]；（2）心电图QT间期在450 ms及以下；（3）免疫系统正常。排除标准：（1）对本研究所使用药物过敏；（2）合并严重心脏病史；（3）伴有影响QTc间期的危险因素；（4）合并嚴重免疫系统缺陷等疾病；（5）依从性差。甲组男性34例，女性17例；年龄38～50岁，平均年龄（43.84±4.47）岁；病程1～3年，平均（2.15±0.26）年；耐药程度：2种20例，3种22例，4种9例；体质量指数19～24 kg/m²，平均（22.15±0.67）kg/m²。乙组男性32例，女性18例；年龄37～49岁，平均年龄（43.79±4.52）岁；病程1～3年，平均（2.04±0.36）年；耐药程度：2种21例，3种23例，4种6例；体质量指数19～24 kg/m²，平均（22.09±0.74）kg/m²。2组基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2    方法    乙组予以常规药物治疗。肌内注射由大理药业生产的规格为2 mL/0.2 g的阿米卡星（国药准字H53021600），0.4 g/次，1次/d；口服由华润双鹤药业生产的规格为0.5 g的对氨基水杨酸钠片（国药准字H11021485），4～6片/次，4次/d；口服由沈阳红旗制药生产的规格为0.1 g的丙硫异烟胺片（国药准字H21022339），250 mg/次，2～3次/d；口服由沈阳红旗制药生产的规格为0.25 g的吡嗪酰胺片（国药准字H21022354），2～3次/d，每次15 mg/kg；口服由第一三共制药生产的规格为0.5 g的左氧氟沙星（国药准字H20040091），0.4 g/次，1次/d。

甲组加以Janssen-Cilag International N.V.生产的规格为100 mg的贝达喹啉（批准文号H20160634）治疗，口服用药，初始2周，1次/d，400 mg/次，之后进行剂量调整，3次/周，200 mg/次。2组均持续治疗24周。

1.3    观察指标    （1）症状改善情况。治疗24周后，行痰结核杆菌培养，统计2组痰菌阴转例数；采用胸部CT观察空洞闭合情况，空洞闭合或缩小≥1/3即为空洞闭合有效，计算空洞闭合有效率。（2）免疫功能。治疗前、治疗24周后，晨起采集患者空腹静脉血3 mL，经3 000 r/min离心15 min后得到血清，采用流式细胞仪（美国贝克曼，型号Beckm Epics）测定T淋巴细胞CD8+、CD4+水平，计算CD4+/CD8+；采用全自动生化分析仪（山东博科生物产业，型号BK-400）以免疫比浊法检测血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平。（3）不良反应发生率。治疗期间统计2组胃肠道反应、QT间期延长、白细胞减少以及肝功能异常的发生情况。

1.4    统计学方法    采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，计量资料以x±s表示，行t检验，计数资料以百分比表示，行χ²检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2    结果

2.1    症状改善情况    甲组痰菌阴转率为90.20%、空洞闭合有效率为92.16%，均高于乙组的74.00%、78.00%，对比差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2    免疫功能    治疗前，2组CD₈⁺、CD₄⁺、IgA、IgG、CD₄⁺/CD₈⁺、IgM水平对比差异无统计学意义（P>0.05）；治療24周后，甲组CD₄⁺、IgG、CD₄⁺/CD₈⁺、IgM水平均高于乙组，CD₈⁺、IgA水平均低于乙组，对比差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3    不良反应发生率    不良反应发生率甲组（17.64%）与乙组（16.00%）对比差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

3    讨论

MDR-TB是指结核杆菌已被证实在体外对异烟肼、利福平等一线抗结核药同时具有耐药性，该疾病因治疗时间长、治愈率低、药物选择有限等问题，通常被临床认为是肺结核治疗的难点[4]。既往所采用的常规治疗方案主要以左氧氟沙星、吡嗪酰胺等联合用药为主，虽可在一定程度上抑制病菌活性，促进疾病康复，但因MDR-TB治疗周期较长，大多数患者会产生耐药性，导致整体药物疗效受限，影响机体免疫功能，痰菌阴转率降低，治疗效果不甚理想[5]。贝达喹啉是一种二芳基喹啉类药，具有良好的抗分枝杆菌活性效果，由于其作用机制与其他常规抗结核药物不同，不易产生耐药性，可减轻耐多药结核杆菌对肺组织的损伤，协助肺部病变吸收，促进痰菌转阴，将其用于MDR-TB患者可弥补既往常规用药的不足。

本研究中甲组痰菌阴转率、空洞闭合有效率均高于乙组（P<0.05），说明含贝达喹啉方案治疗可促进痰菌阴转和空洞闭合。研究显示[6]，在常规药物治疗初期，结核分枝杆菌的ATP基本处于正常水平，经过几天的治疗后，其ATP水平显著降低，导致病菌细胞死亡，在此期间，未被杀死的结核分枝杆菌的ATP水平低于正常菌群。而贝达喹啉可在体外条件下，结合ATP合成酶低聚物亚基C阻断质子转移链，以对结核分枝杆菌合成所需能量进行抑制，快速杀灭结核耐药菌，防止ATP长期滞留于菌体引发痰菌阳性，从而提高痰菌阴转率。同时贝达喹啉具有组织渗透性强、半衰期长的特点，它与血浆的结合可以影响ATP生物功能，阻止ATP合成，以加速结核分枝杆菌分离，抑制细菌复制和繁殖，促进空洞闭合。任鹏飞等[7]通过体外实验发现，贝达喹啉对MDR-TB菌株具有良好的杀灭作用。裴异等[8]对基线痰培养阳性的44例患者进行研究，发现38例患者在经贝达喹啉治疗24周后痰转阴性，且阴转率明显高于常规治疗组。吴国兰等[9]研究的16例MDR-TB患者中，贝达喹啉方案治疗24周后，有15例出现痰培养转阴，中位转阴时间为8周；在13例肺部空洞患者中，胸部CT扫描显示11例治疗后空洞变小，2例治疗后空洞闭合。可见贝达喹啉方案治疗能够快速杀灭MDR-TB结核杆菌，促进痰菌转阴，具有良好的疗效。

IgG、IgA作为免疫球蛋白，广泛存在于人体血管，当机体受到病菌侵袭时，体内免疫球蛋白可主动激活抗体活性，促进病菌细胞溶解，增加抗体含量，使机体免疫应答保持平衡，防止病菌入侵。同时有研究显示[10]，耐多药结核杆菌能够与宿主免疫应答反应相对抗，促进菌体定植繁衍，故相较于健康人群，MDR-TB患者CD₄⁺、IgG、IgM水平更低，CD₈⁺、IgA水平更高，导致细胞免疫抑制增加，影响结核病治愈进程。本研究中甲组CD₄⁺、IgG、CD₄⁺/CD₈⁺、IgM水平均高于乙组，CD₈⁺、IgA水平均低于乙组（P<0.05），说明含贝达喹啉方案治疗可改善患者免疫功能。这可能是因为贝达喹啉可直接作用于T淋巴细胞，促进外周血细胞增殖，增强细胞免疫，促进免疫调节，从而减轻病理性伤害。同时该药可对机体炎症反应进行抑制，以防止因炎症细胞因子大量分泌而导致的免疫调节受限，从而增加机体免疫球蛋白生成，有效改善机体免疫能力。

本研究中甲组不良反应发生率与乙组对比差异无统计学意义（P>0.05），说明含贝达喹啉方案治疗不会增加不良反应发生率。其原因可能是贝达喹啉可对ATP合成进行抑制，影响ATP钾离子外流，从而产生去极化效应，导致机体膜电位被破坏，引起QT间期延长。研究证实[11]，QTc≥500 ms即属于QT间期延长，可增加心血管事件发生的风险。而本研究中QTc间期延长主要表现为450 ms≤QTc<500 ms，表明贝达喹啉虽会导致患者的QT间期延长，但发生严重心脏事件概率很低，故不会增加整体不良反应发生率。此外，谢莉等[12]通过16例MDR-TB病例研究发现，使用贝达喹啉期间未出现QTc>500 ms的情况，没有严重的心脏事件，也没有因贝达喹啉不良反应而导致治疗中断。陈艳等[13]在研究中还发现，贝达喹啉在24周治疗过程中的不良反应主要集中在QT间期延长、可耐受的胃肠道反应和肝功能异常及白细胞减少，部分患者QT间期延长发生在贝达喹啉停药后4～48周，因此，QT间期没有病理延长。以上研究也进一步说明贝达喹啉不良反应不影响持续用药，安全性较高。

综上所述，将含贝达喹啉方案治疗应用于MDR-TB患者中，可通过改善患者免疫功能提高痰菌阴转率及空洞闭合有效率，有效缓解临床症状，且并未增加不良反应发生率，值得借鉴。

参考文献

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（收稿日期：2023-04-23）