基于OpenFDA对匹伐他汀的不良反应挖掘与分析

韦国丽　黄美琳　兰鸿章

【摘要】  目的    利用美国食品药品监督管理局公共数据开放项目（the US Food and Drug Administration Public Data Open Project，OpenFDA）检索匹伐他汀的不良反应报告并进行评价，为临床用药提供参考。方法    利用OpenFDA数据库中的ADR端点交互式图表板块中的应用程序接口功能，对匹伐他汀在2004年—2021年7月的不良反应报告数据进行分析。结果    共检索到匹伐他汀相关不良反应报告1 639份，主要为男性、老年患者，上报不良反应的职业分布以医师等医务人员为主，约占总数的80%。ADR上报国家主要为日本和美国，用药的适应证主要为高血压、血脂异常等心血管类疾病；不良反应主要为恶心、腹泻、食欲减退等胃肠道系统反应，其次是乏力、发热等全身反应，基本与药品说明书记载的吻合，但仍发掘出肺炎、间质性肺炎、呼吸困难等药品说明书中未记载的不良反应。结论    基于OpenFDA大数据库可方便快捷地对匹伐他汀的ADR相关信息进行分析，为临床合理用药提供参考。

【关键词】  匹伐他汀；不良反应；美国食品药品监督管理局公共数据库；挖掘/分析

Data mining and analysis of the adverse drug reactions for Pitavastatin on Open FDA

Wei Guoli，Huang Meilin，Lan Hongzhang. The People's Hospital of Hechi City，Hechi，Guangxi  547000

【Abstract】  Objective    To detect and evaluate the signal of adverse drug reactions of pitavastatin from the US Food and drug administration public data open project（OpenFDA），so as to provide references for the rational use of this drug in clinical practices. Methods    To use the API function in the interactive chart section of the ADR endpoint in the OpenFDA database to analyze the adverse drug reactions（ADR）of pitavastatin from January 2004 to July 2021. Results    A total of 1 639 reports of adverse reactions related to pitavastatin，the adverse reactions population was concentrated.About 80% of the reporting occupations were doctors and other-health professionals.Most of the ADR occurred in Japan and the United States.The main indications for the drug were cardiovascular diseas such as hypertension and dyslipidemia.The ADR are mainly gastrointestinal system reactions such as nausea，diarrhoea，anddecreased appetite，followed by systemic reactions such as malaise and pyrexia，which are basically consistent in the drug instructions.However，pneumonia，interstitial lung disease，and dyspnoea not recorded in the drug instructions.Conclusions    It is convenient and quick to mining and analysis the adverse reactions of pitavastatin based on the open FDA database，which provides references for the rational use of this drug in clinical practices.

【Key Words】  Pitavastatin；Adverse reactions；OpenFDA；Excavation/analysis

中圖分类号：R969.3        文献标识码：A        文章编号：1672-1721（2023）10-0117-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.10.037

他汀类药物是一种羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，主要机制是竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶 HMG-CoA还原酶在肝脏的合成，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面低密度脂蛋白（LDL-C）受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低，是目前临床上使用最广泛的降脂药物，且是心脑血管疾病一级及二级预防的重要药物。常用品种有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等，不同种类、不同剂量的他汀类药物降低胆固醇及LDL-C的幅度不一样。尽管他汀类药物单独使用安全性良好，长期使用也有较好的耐受性，但是在特殊人群中或合并用药时仍会出现相关不耐受等不良反应，且不同种类的他汀类药物的不良反应因其吸收、生物利用度、血浆蛋白结合率、排泄和亲脂性方面不同而有所不同[1-3]。匹伐他汀是第三代新型他汀类药物，1999年11月在日本注册，2003年7月获得日本医药品医疗器械综合机构批准，之后于2009年8月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，同年中国食品药品监督管理局（CFDA）也批准其在中国上市。匹伐他汀不同于其他他汀类药物，其血浆蛋白结合率为 96% ，在肝中广泛分布，有显著的肝肠循环，故只需要较小剂量就能发挥治疗作用。研究表明[4-9]其不易与其他药物产生相互作用，具有较高的安全性，尤其适合特殊人群；但由于其入市时间较短，疗效和安全性报道不多，临床实际运用中的不良反应数据报道不全面。因此，对该药上市后的不良反应进行挖掘与分析有较大的意义。

OpenFDA是美国FDA在2014年启动的旨在面向公众开放健康数据库。该数据库每年均可收到约150万份不良事件信息报告，是目前世界上最主要的ADR监测手段，反映真实世界的大量数据。基于搜索的应用程序接口（application programming interface，API）可收集数据库中的信息，对药物相关不良反应进行全面了解与评价，为药物的临床使用提供更有参考价值的数据[10-11]。本文通过OpenFDA数据库，对匹伐他汀的药品不良反应进行检索与挖掘，以期为临床用药提供参考。

1    资料与方法

1.1    资料来源    本研究通过检索OpenFDA数据平台，收集药品不良事件数据信息。

1.2    方法    利用OpenFDA数据库的APIs 模块，进入药品不良事件端口，启用数据库交互式图表板块，检索时间段为2004年1月1日— 2021年7月22日。以“pitavastatin为检索词在“patient.drug.medicinalproduct”字段中检索。然后，根据检索需求（上报国家、性别、年龄分布、ADR 类型、ADR 临床表现等）进行检索，获取相应的数据及图表信息。

2    结果

2.1    ADR年度报告    检索结果显示，在检索时间段内，FDA共收到1 639份关于匹伐他汀的不良反应报告。按年度分布如图1所示，匹伐他汀的不良反应报告数量从2014年开始呈现急剧增长的趋势，至2019年达到顶峰，为315份。

2.2    患者性别及年龄    匹伐他汀的1 639份ADR报告中男性828份，占50.52%；女性683份，占41.67%；未知性别128份，男性的ADR报告份数明显多于女性。年龄分布上，老年人（≥65岁）占62%，成年人（18～64岁）占37%，未有关于未成年的数据上报。

2.3    报告者职业分布    匹伐他汀ADR 报告中约95%上报者填报了自己的职业情况，共1 558份。可以看出医师是最主要的报告群体，共852份，占总数的51.98%；其次为其他医务人员（包括药师），共475份，占28.98%左右；其余上报的人员包括消费者或非医务人员、律师等，见表1。

2.4    ADR发生国家    检索结果显示，日本报告的匹伐他汀不良反应数量最多，高达61.32%，随后是美国、西班牙、葡萄牙、韩国，见表2。

2.5    药物适应证    1 639份匹伐他汀的ADR 报告中，药物适应证不明确或者信息缺失的有597份，而有些报告上报的适应证为多个。通过统计，其排前10位的适应证为高血压、血脂异常、高脂血症等，见表3。

2.6    常见ADR发生类型    在上报的1 639 份匹伐他汀不良反应报告中均明确上报了ADR 类型，且有些报告涉及多个系统 ADR。其常见的不良反应包括乏力、恶心、腹泻、发热、肌痛等，涉及多个系统（胃肠道系统、骨骼肌系統、呼吸系统、肾脏系统等），见表4。

2.7    患者的转归    患者发生ADR的转归是指截至最后观察时间时患者转归的情况，但因为上报的病例可不断更新，因此可能会出现患者转归情况例次多于总报告份数，转归结果也可能会由于不同的观察时间点不同，见表5。

3    讨论

从报告分布时间及报告来源来看，2014年后匹伐他汀的 ADR报告呈现急剧增长的趋势，这可能与2014年FDA要求生产商就药物上市后应开展相关风险研究相关；2020年的ADR报告数较前下降，可能受全球新型冠状病毒疫情的影响。在报告人员职业分布中，医师和其他医务人员是主要的上报人员，约占80%；表明匹伐他汀相关的ADR主要受到医务人员的重点关注，而其他消费者关注较少。数据显示，日本和美国是匹伐他汀不良反应报告的主要国家，原因可能是数据库来源于美国，而匹伐他汀的生产商来自日本，而在其他国家上市时间较晚。报告中匹伐他汀用药适应证为高血压、血脂异常、2型糖尿病等心血管疾病，因为这些患者往往合并血脂异常，故基本与相关适应证符合。但值得关注的是，其中有 597例（36.42%）患者药品使用适应证不明，警惕该药物在临床应用时应严格掌握其适应证，避免不合理用药。匹伐他汀不良反应主要为恶心、腹泻、食欲减退等胃肠道系统不良反应，其次是乏力、发热等全身反应，还有肌痛、横纹肌溶解、肝酶升高、肝功能异常等常见ADR。通过比对药品说明书，本文挖掘的不良反应结果基本与匹伐他汀说明书收录的吻合。但肺炎、间质性肺炎、呼吸困难为说明书中未记载的不良反应，临床使用时也应注意观察患者是否出现上述ADR表现。对于患者转归情况中有147例死亡，37例患者存在后遗症，提示临床用药中一旦发现疑似ADR，应立即采取不良反应的对症处理措施，避免出现严重不良事件。总体来说，本研究结果显示匹伐他汀相关不良反应较轻且较为明确，具有较高的安全性，与目前大多数研究[4-9]结果一致；说明匹伐他汀是一种理想的降脂的药物，尤其适合特殊人群。但由于价格、医生用药习惯问题，匹伐他汀在临床仍作为非首选他汀类降血脂药物。

OpenFDA是基于FAERS的自发呈报数据库，为药品不良反应事件的大数据库，能够快速获取真实世界临床使用数据，对药品不良反应数据分析具有重要意义。但由于数据库的缺陷，只能看到结果信息，无法获取患者用药相关的完整信息，故会导致数据的质量及完整性存在一定偏倚；但合理利用分析工具对其深入研究并数据挖掘，对 ADR 的监测与研究具有重要意义。

本研究通过检索OpenFDA 数据库，全面挖掘分析匹伐他汀实际临床应用中的ADR发生情况，总体表明其安全性较高；但在临床应用时应严格掌握其适应证，除说明书记载的不良反应外，还需关注肺部系统相关的不良反应。

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（收稿日期：2023-01-19）