化瘀利水方联合腹腔热灌注化疗治疗原发性卵巢癌伴癌性腹水疗效观察

许 静,李 霞

(1.郑州大学附属南阳市中心医院妇产科,河南 南阳 473000;2.郑州大学第三附属医院妇科,河南 郑州 450045)

随着病理诊断技术和人民生活水平的提高,卵巢癌的发病率和确诊率也逐年上升,发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中位居第3位,病死率居妇科恶性肿瘤之首[1]。而原发性卵巢癌占全部卵巢癌的90%～95%[2],其伴发的癌性腹水是临床常见的并发症,并有研究指出,腹水量与卵巢肿瘤患者五年生存率密切相关,腹水量大于500 ml患者与无腹水或腹水小于500 ml患者相比,5年生存率显著下降[3]。腹水的形成机制复杂,存在多种理论学说,主要包含肿瘤消耗所致的低蛋白血症,胶体渗透压降低所致以及癌细胞腹腔转移刺激腹壁形成。针对上述机制,西医多采取补充白蛋白、应用利尿剂和腹水引流等方式[4]。但腹水是血浆渗出液,其中含有大量的白蛋白,单纯的引流则会加重低蛋白血症。

腹腔热灌注化疗(Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)是利用正常组织细胞与肿瘤细胞对温度耐受性差异,将化疗药物加温处理,在正常细胞不受损的前提下对肿瘤细胞产生不可逆损伤的一种新特疗法。目前,在原发性卵巢癌的化疗方案中HIPEC被推荐应用于卵巢癌的初治治疗(尤其晚期合并大量腹水)以及妇科恶性肿瘤引起的难治性胸腔积液、腹水的姑息性治疗中[5]。运用HIPEC疗法治疗的临床报道较多[6-7],但由于本病晚期大量腹水伴发的腹胀、食欲不振、神疲乏力、尿少临床症状与热灌注疗法所采用化疗药物所引发的眩晕心悸、恶心呕吐等不良反应,最终导致患者生存质量严重下降。

中医药防治恶性肿瘤强调人体阴阳平衡是中医治病的核心,发挥整体观念,全面辨证论治,同时与现代医学辨病治疗相结合,在预防转移与复发、放化疗减毒增效、提高生活质量等方面发挥重要作用,充分体现中医多靶点、多途径的治疗特色[8]。以往医家多认为本病发病多与肾阳亏虚,寒凝、瘀血、水湿与癌毒互结而成[9],而笔者通过临床发现运用中药从瘀水互结角度论治癌性腹水联合HIPEC攻原发灶之毒,两法相合,减毒增效之果尤为凸显。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2019年9月至2021年9月就诊于郑州大学附属南阳市中心医院妇产科经病理学、影像学及糖类抗原125(CA125)检查确诊的78例住院治疗原发性卵巢癌伴癌性腹水非手术适应症患者,按照随机数表法分为治疗组和对照组。对照组:39例,年龄42～68岁,平均(43.23±5.07)岁;病程5～112 d,平均(50.28±3.35)d;卵巢上皮性肿瘤14例,卵巢生殖细胞肿瘤15例,卵巢性索间质肿瘤10例。治疗组:39例,年龄43～73岁,平均(45.55±4.52)岁;病程11～89 d,平均(48.41±6.12)d;卵巢上皮性肿瘤17例,卵巢生殖细胞肿瘤13例,卵巢性索间质肿瘤9例。两组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。本次研究中所有患者及其家属均签署知情同意书。病例纳入标准:符合卵巢癌诊断标准[10]且不符合手术适应症或符合手术指征但拒绝手术治疗;经腹部B超探查明确腹水量≥500 ml;无肠梗阻等并发症;无基础疾病或基础疾病目前处于稳定状态;年龄40～75岁;预计生存期≥3个月。排除标准:明确诊断为继发性或转移性卵巢癌伴癌性腹水;符合手术适应症且腹水量<500 ml;合并者严重的基础疾病,病情不稳定者;预计生存期<3个月者;同时存在其他可能造成腹水原因者,如肝硬化等。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组:于腹部预置4条硅胶管作为腹腔热灌注导管,48～72 h后给予HIPEC。热化疗灌注机采购于吉林省迈达医疗器械有限公司,化疗药物:顺铂75 mg/m2及紫杉醇135 mg/m2混合到0.9%氯化钠溶液1500 ml中,注入HIPEC灌注机中,保持温度在(43±0.5)℃,灌注到患者腹腔,速度为250～300 ml/min,每次进行持续热灌注治疗结束后60～90 min后排出体外,每次间隔3 d,连续治疗3次。

1.2.2 治疗组:在对照组基础上于化疗前后联合应用自拟化瘀利水方治疗,药物组成:黄芪、炒薏苡仁各20 g,茯苓、炒白术各15 g,盐泽泻、猪苓、桂枝各12 g,牡丹皮、桃仁各10 g,当归、赤芍各9 g。水煎服300 ml,1剂/d,分早晚温服。本方于化疗前服药1周及化疗间歇期服用,化疗后期连续服用3周。

1.3 观察指标 ①腹水疗效评估:参照世界卫生组织颁布的癌症治疗结果报告手册中制定的标准[11]进行评估。完全缓解:治疗后腹水完全消失,持续4周以上;部分缓解:腹水量减少≥50%,持续4周以上;疾病稳定:腹水减少<50%或增加<25%,持续4周以上;无效或疾病进展:腹水量增加≥25%,症状加重。总体有效以完全缓解+部分缓解计。②中医症状评分:参照中医病证诊断疗效标准[12]对患者治疗前后腹满、腹胀、食欲不振、神疲乏力和尿少五方面进行评分,症状从无(0级)至重(Ⅲ级)分别计0～3分。③生活质量评估:采用Karnofsky功能状态(Karnofsky Performance Status,KPS)评分评估患者生活质量。显著提高:治疗后KPS得分较治疗前增加≥20 分为生活质量显著提高;改善:治疗后KPS评分增加≥10分;稳定:治疗后KPS评分变化不足10分;下降:治疗后KPS评分较治疗前下降≥10分。④外周血CA125水平测定:分别于治疗前后采集患者外周静脉血8 ml,经过离心处理后置于-30 ℃冰箱内备用。采用化学发光法检测外周血CA125水平,操作均按照试剂盒说明书进行(试剂盒:深圳市豪地华拓生物科技有限公司)。

1.4 统计学方法 数据应用SPSS 22.0统计学软件分析。计数资料以[例(%)]表示,比较用卡方检验;计量资料以均数±标准差表示,比较用t检验;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗腹水疗效比较 治疗组总有效率较对照组明显提高 (P<0.05),见表1。

表1 两组治疗腹水疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后中医症状评分比较 治疗前两组中医症状评分比较均无统计学差异(P>0.05);两组治疗后中医症状评分均较治疗前降低,且治疗组症状评分下降幅度显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后中医症状评分比较(分)

2.3 两组治疗后生活质量比较 治疗组生活质量明显优于对照组 (P<0.05),见表3。

表3 两组治疗后生活质量比较[例(%)]

2.4 两组外周血CA125水平比较 治疗前两组患者外周血CA125水平分别为(67.2±15.3)ng/ml和(66.5±18.6)ng/ml,比较差异无统计学意义 (P>0.05)。治疗后,治疗组患者外周血CA125水平为(12.5±5.3)ng/ml,显著低于对照组的(23.3±8.7)ng/ml,差异有统计学意义 (P<0.05)。

3 讨 论

卵巢癌是最常见的三大妇科肿瘤之一,其人群发病率约为2.4%～5.6%[2]。根据世界卫生组织规定的组织学分类法,将卵巢癌分为四类,即卵巢上皮性肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢性索间质肿瘤以及卵巢转移性肿瘤。其中,前三类被称为原发性卵巢癌,后一类又被称为继发性转移癌。由于本病发病的隐蔽性,多数患者疾病初起并无明显临床症状,也正因如此,多数患者在发现时已为晚期,失去了根除性手术治疗的条件。HIPEC是一种将化疗药物直接注入腹腔,并通过提高腹腔温度来增强药物疗效的一种新型治疗手段[13-14]。

HIPEC可以使化疗药物在腹腔内的浓度显著升高,从而提高药物对肿瘤细胞的杀伤效果。相比于静脉输注化疗药物,腹腔灌注可以使药物更集中地作用在腹腔内的肿瘤组织上,通过提高腹腔温度可以增强化疗药物的疗效,高温可以增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,增加药物的穿透力和细胞内药物浓度,促进化疗药物在肿瘤细胞内产生活性氧,活性氧可以直接损伤肿瘤细胞的DNA和蛋白质,导致肿瘤细胞的死亡;同时高温可以改变肿瘤组织的血液灌注,增加药物的输送和血管内药物的浓度,从而增强药物的杀伤作用。其主要作用机制在于通过增加药物浓度、提高药物敏感性、产生活性氧以及改变血液灌注等途径,增强了化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用,提高了治疗效果[15]。HIPEC可以直接作用于卵巢癌细胞,提高药物浓度,减少对其他器官的损伤,通常在卵巢癌手术后进行,可以减少术后腹腔复发的风险,并提高患者的生存率。但有研究者指出,HIPEC因其化疗药物的副作用而易导致的患者出现腹痛、发热甚至肠粘连等不良反应[16-17]。

中医学中并无与原发性卵巢癌伴癌性腹水完全对应性病名,但鉴其腹内实性肿物之貌可与“癥”相参,其并发症腹水可参照“水肿”论治。随着医研家对中医药宝库的挖掘和中医药疗法的认可及重视度的提高,在中医药领域治疗卵巢癌的研究呈现百花齐放百家争鸣之势[18-20]。自拟化瘀利水方是在古方桂枝茯苓丸加当归芍药散的基础上化裁而得,着眼于活血化瘀利水以标本兼治、祛瘀生新。桂枝茯苓丸与当归芍药散同出《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治》,其载“妇人腹中诸疾痛,当归芍药散主之”“妇人宿有癥病……桂枝茯苓丸主之”。方中桂枝温通经脉以利水湿,牡丹皮与桃仁、赤芍共伍活血化瘀,佐以当归和黄芪使瘀去而不伤正。茯苓与炒白术健脾利湿,盐泽泻辅猪苓和炒薏苡仁共奏利水以消肿消腹水之效。本方诸药合用攻补兼施,共奏利水化瘀之效。桂枝茯苓丸治疗卵巢癌的现代作用机制研究可能是通过促进线粒体途径凋亡、提升肿瘤免疫、抑制血管因子、阻滞细胞周期及逆转多药耐药等多种作用[21]。而本法联合当归芍药散与HIPEC,不仅针对病因治疗,亦解决临床危险并发症,起到标本同治之效。

本研究结果显示,经化瘀利水方联合HIPEC治疗后患者肿瘤标志物CA125水平和恶性腹水量与对照组相比显著降低,中医症状评分及生活质量改善两方面显著优于对照组,并且与对照组相比不良事件发生率和治疗后的复发率均明显降低。