氧化应激在卒中后抑郁中的作用研究进展

张 锋，平玉坤，宋景贵

(新乡医学院第二附属医院神经内科,河南 新乡 453002)

卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是指发生于脑卒中后的一系列抑郁症状和相应躯体症状的综合征,是脑卒中后常见的神经精神并发症之一。流行病学资料显示,PSD在脑卒中后5 a内的发病率可达31.0%,严重影响脑卒中后患者的认知功能和疾病的恢复,给家庭和社会带来了巨大的健康及经济负担[1]。PSD的发病机制十分复杂,涉及生物学机制和社会心理学机制,其中生物学机制包括单胺类神经递质功能紊乱、下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)亢进、神经炎症激活、氧化应激等,但具体机制目前尚无明确定论[2]。近年来,氧化应激在PSD的发病进程中的作用逐渐得到重视,相应的抗氧化治疗也受到人们的关注。本文就氧化应激与PSD的关系以及PSD抗氧化治疗的研究现状进行综述,以期从氧化应激的角度进一步优化PSD的诊疗方案。

1 氧化应激

机体在进行有氧代谢时可产生活性氧(reactive oxygen species,ROS),而ROS可发挥细胞信号转导、诱导有丝分裂及免疫防御等作用,参与机体正常生理调节。正常情况下,体内氧自由基的产生和清除处于平衡状态;但当氧自由基产生过多或体内抗氧化系统出现障碍时,体内氧自由基代谢就会出现失衡,导致自由基蓄积,攻击机体,即为氧化应激[3]。氧化应激被认为是导致许多中枢神经系统疾病的重要因素,例如慢性神经退行性病变、脑卒中和抑郁症等[4]。

氧化应激对组织细胞具有明显的损害作用,其机制包括脂质过氧化、蛋白质变性、DNA损伤和激活相关信号通路等。过量的自由基可与细胞的脂质发生反应导致脂质过氧化,进而破坏细胞膜和细胞器膜的结构和功能,影响细胞的物质转运以及信号传导,甚至导致细胞死亡。而蛋白质和DNA也可被氧化修饰,从而改变其结构、性质和功能,进而改变机体正常的生理过程,导致疾病的发生。研究表明,ROS可激活核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)信号通路和相关的凋亡通路发挥作用[5-6]。

与其他器官相比,脑组织更易受到氧化应激的损害。究其原因:首先,脑神经元中抗氧化酶活性低,氧化应激在发生脑卒中时及在恢复过程中不能及时、有效地被消除;其次,脑组织中富含脂质,脂质对自由基的损伤较敏感,而且脂质过氧化的产物4-羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)等对神经元也有损伤作用;再次,与其他器官相比,脑组织的耗氧量较高,导致脑组织产生更多的ROS[7]。

2 氧化应激在PSD发病中的作用

研究表明,PSD患者体内氧化应激水平发生了显著改变。一项关于PSD患者血浆非酶类抗氧化物水平的研究发现,PSD患者血清中抗氧化物胆红素和尿酸水平均显著低于正常对照组,说明PSD 患者体内抗氧化水平下降,氧化应激水平明显升高[8]。CICHON等[9]研究发现,PSD患者血浆蛋白的氧化修饰产物水平较对照组显著升高,与老年抑郁量表评分呈正相关;而过氧化氢酶水平显著下降,与老年抑郁量表评分呈负相关;证实PSD患者体内氧化应激水平显著增强,且氧化应激水平与抑郁症状的严重程度呈明显的正相关。

氧化应激水平升高造成机体损伤所产生的相关物质也成为PSD的重要生物标志物,一些指标还具有诊断PSD的潜质。8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxy-2 deoxyguanosine,8-OHdG)为DNA受到氧化应激损伤的产物,LIU等[10]研究发现,卒中后入院24 h内患者的血清8-OHdG水平与1个月后抑郁发病率和抑郁程度呈正相关,据此提出血清中高水平8-OHdG是PSD的独立预测因子。也有研究报道,入院时患者血清中脂质过氧化产物丙二醛(malondialdehyde,MDA)[11]、8-异前列腺素F2α(8-iso-prostaglandin F2α,8-iso-PGF2α)[12]水平升高与急性卒中后患抑郁症的风险呈正相关,且MDA可作为PSD的独立预测因子,但早期血清中8-iso-PGF2α水平预测急性缺血性卒中后抑郁发生的价值较低。一项基于核磁共振的代谢组学研究发现,PSD与非PSD患者的部分血浆代谢物水平有显著差异,其中与氧化应激损伤相关的二十二碳六烯酸、棕榈酸和三甲基甘氨酸水平的降低与PSD相关,这将有助于PSD诊断工具的研发[13]。

总之,PSD患者体内氧化应激水平明显升高,原因可能存在多方面的因素,包括脑卒中后线粒体功能障碍、慢性心理或身体应激以及衰老等[14-16]。

3 氧化应激与PSD其他发病机制的关联

3.1 氧化应激与单胺类神经递质功能紊乱

单胺类神经递质包括多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素和5-羟色胺,在人类情感以及认知活动的调节中发挥重要作用。目前研究认为,在PSD发病中较为重要的是脑血管意外后单胺类神经递质功能紊乱[17-18]。徐雁等[19]研究发现,维生素E(vitamin E,VitE)治疗可明显改善慢性间断性缺氧大鼠记忆能力,提高脑内单胺类神经递质水平,而VitE具有清除氧自由基、抑制脂质过氧化反应的能力,提示通过降低机体氧化应激水平可增加脑内神经递质水平,这反映了氧化应激具有影响神经递质的作用。方玲等[20]研究发现,采用选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)氟西汀治疗可改善PSD大鼠的学习记忆能力,并降低大鼠氧化应激水平;因此,学习记忆能力的改善可能与降低脑内氧化应激水平相关;这说明,5-HT水平升高可改善氧化应激水平,但二者之间的相关性仍有待研究。目前,关于氧化应激与单胺类神经递质的关系研究较少,故氧化应激与单胺类神经递质之间的具体关系还有待进一步验证。

3.2 氧化应激与神经炎症

研究证明,神经炎症在PSD的发病过程中发挥重要作用,且抗炎治疗对减轻PSD的症状具有一定效果[21]。氧化应激与神经炎症之间有着十分密切的联系:一方面,ROS的过量产生可促进糖原合酶激酶3表达,进而通过单核细胞中的Toll样受体激活NF-κB,从而导致白细胞介素(interleukin,IL)-1β和肿瘤坏死因子-α转录增加,诱导炎症反应;同时ROS也可通过活化的NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3诱导炎症的产生;而氧化应激诱导的DNA和脂质损伤的产物如8-氧-鸟嘌呤、8-异前列腺素也可促进炎症反应。另一方面,在炎症反应过程中,中性粒细胞和巨噬细胞会产生大量 ROS,可诱导局部氧化应激和组织损伤;另外,IL-6等炎症因子可通过促进烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4的表达来诱导ROS产生[22]。SWARDFAGER等[23]研究发现,PSD患者抑郁程度与血清IL-17水平相关,且PSD患者血清中IL-17水平与过氧化氢水平相关,而无抑郁症状的患者则无此现象。总之,炎症与氧化应激共同存在于PSD的发病过程中,且二者之间相互影响、共同作用。

3.3 氧化应激与HPA轴亢进

HPA轴主要由下丘脑、脑垂体和肾上腺组成,是调节压力反应的主要神经内分泌系统。研究发现,PSD患者的皮质醇及HPA轴相应受体的表达明显升高,存在HPA轴亢进[24]。氧化应激与HPA轴之间也存在一定的联系。COLALANNA等[25]在心理社会应激大鼠模型研究中发现,慢性心理压力可导致下丘脑中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2的表达和氧化应激的早期升高,进而引起HPA轴亢进,在给予抗氧化剂阿朴西宁治疗后HPA轴亢进被抑制,从而改善了大鼠的抑郁样行为。ASCHBACHER等[26]研究发现,长期压力会导致女性血清中氧化应激水平升高,且皮质醇水平也明显升高,这说明氧化应激可引发HPA轴亢进,从而增加皮质醇的分泌。综上,氧化应激水平升高是影响PSD患者HPA轴亢进的因素之一。

3.4 氧化应激与脑源性神经营养因子异常表达

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是神经营养因子家族中的重要成员,广泛分布于皮质和海马之中,具有营养神经及促进神经再生等功能。研究发现,PSD大鼠海马组织和血浆中BDNF的表达均明显降低,而经抗抑郁治疗后,BDNF的表达水平显著升高[27]。BDNF可促进一些抗氧化酶的表达,从而发挥拮抗氧化应激的作用。有研究发现,抑制大鼠海马组织中BDNF的表达可减少核因子e2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related,Nrf2)易位至细胞核,从而减少Nrf2信号通路下游相关抗氧化酶的表达,进而加重氧化应激;而在体内应用BNDF的下游通路上的酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)的选择性激动剂7,8-DHF后,进入细胞核的Nrf2明显增加,并增加了抗氧化酶类的表达,减少了氧化应激水平[28]。谭慧英等[29]研究表明,硫化氢可通过激活海马组织中BDNF-TrkB通路促进BDNF表达,以拮抗慢性不可预知温和刺激所诱导的大鼠海马氧化应激,从而发挥神经保护作用。虽然尚无相关研究探讨PSD患者氧化应激与BDNF之间的关系,但PSD患者体内 BDNF 水平下降是明确的,推测BDNF水平降低可导致机体拮抗氧化应激能力下降,使氧化应激水平进一步升高,从而对疾病产生多重影响。这提示,可尝试应用促进BDNF表达的药物治疗PSD。

4 PSD的抗氧化治疗

目前用于治疗PSD的药物主要是抗抑郁药,特别是SSRIs已作为临床一线用药,但仍有部分患者因药物之间的相互作用以及药物的不良反应等而达不到满意效果[30]。氧化应激贯穿于PSD的发生发展之中,减轻脑组织中氧化应激水平、提高机体抗氧化能力可能会促进PSD的恢复。DI LORENZO等[31]研究表明,绿茶和γ-氨基丁酸绿茶的抗氧化活性物质可降低PSD模型小鼠的氧化应激水平,从而改善小鼠的抑郁样行为。NABAVI等[32]研究发现,腹腔注射没食子酸及其2种合成类似物M3OMG和P3OMG后,可对PSD小鼠产生抗氧化以及抗抑郁样作用,且呈剂量依赖性。另有研究发现,产自意大利中部的金丝桃属的红浆果的水提取物[33]、产自智利的马基莓提取物[34]具有类似抗氧化以及抗抑郁样效果。上述基础研究均为通过给予相应的抗氧化物质来降低机体的氧化应激水平,且仅停留于抑郁症状得到改善层面,并未深入探讨其抗氧化作用改善抑郁症状的相关机制。与此不同,HOU等[35]研究发现,Nrf2激动剂CDDO-Im可通过激活Nrf2/抗氧化反应元件(antioxidant response element,ARE)信号通路来改善PSD大鼠的抑郁样行为,而Nrf2/ARE信号通路是经典的细胞抗氧化应激损伤信号通路,这提示氧化应激参与了PSD的发生且为关键因素,因此,Nrf2/ARE信号通路也可成为PSD抗氧化治疗的靶点之一。

相关临床研究也表明,抗氧化在PSD的治疗和预防中发挥了重要作用。一项针对60例PSD患者的研究发现,氟伏沙明联合抗氧化剂 cytoflavin 治疗100 d后较氟伏沙明单药治疗效果更好,并建议在联合治疗时需要考虑患者抑郁程度和氧化应激水平[36]。而罗宋宝等[37]研究显示,于脑梗死急性期在常规药物治疗的基础上联合应用抗氧化剂艾地苯醌可显著降低PSD的发病率,达到预防的目的。此外,还有研究报道,逍遥散[38]、针刺[39]等一些中医治疗也可降低氧化应激水平并改善PSD症状,但其发挥抗氧化作用的相关机制以及改善症状的相关性仍需进一步研究。

5 结论

PSD发生发展中机体的氧化应激水平升高,且氧化应激与其他的发病机制之间存在一定相互作用,影响PSD的发生发展。但PSD发生发展中氧化应激产生的具体机制以及发挥作用的相关通路还不十分明确,这需要今后更加深入地研究。此外,目前的研究发现一些药物能够通过改善氧化应激水平达到治疗或预防PSD的目的;但此类研究较少,且大部分为基础研究,缺乏大样本的临床试验的证据。因此,相关抗氧化剂的应用还有较多问题需要解决,包括给药剂量、最佳治疗时间及是否需要联合用药或预防给药等。