地诺孕素与促性腺激素释放激素激动剂联合替勃龙反向添加在子宫腺肌病保守手术后的应用效果比较

吴霏霏，杨 君，许 鑫

(新乡医学院第一附属医院妇科,河南 卫辉 453100)

子宫腺肌病(adenomyosis,AM)是一种好发于育龄期女性尤其是经产妇的疾病,其是由子宫内膜(包括腺体和基质组织)侵入到子宫肌层所形成,多表现为月经量增多、痛经进行性加重、不孕等。AM可通过激素疗法和非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDS)来治疗。然而,由于AM极易复发,药物治疗效果比较局限,因此,手术也是临床上治疗AM的常用方法,其中对无生育要求患者可直接行子宫切除术,而对要求保留生育功能患者可以进行保守手术即单纯病灶切除术。但对于坚决拒绝切除子宫的患者,保守手术是无法完全清除所有病灶的,故不能达到治愈的目的,这类患者需要一个终身管理计划[1]。促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a)作为一种中枢受体拮抗剂,可通过竞争性地结合垂体的 GnRH-a受体,抑制下游黄体生成素(luteinizing hormone,LH)和促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)的分泌,进而抑制卵巢分泌雌激素的功能,使子宫内膜萎缩,从而达到治疗AM的目的[2]。AM保守手术后使用GnRH-a能够有效降低其复发率,但这种治疗方法因患者的雌激素水平降低而导致其发生一系列不良反应,如潮热、出汗、失眠烦躁、低钙、肌肉骨关节疼痛等,严重影响了患者的生活质量[3]。对于保守手术后应用GnRH-a 的患者,通常需要反向添加雌激素类药物以减轻其低雌激素的相关症状,缓解体内骨质流失[4]。 GnRH-a 联合雌激素类药物已成为AM保守手术后的一线用药方法,但GnRH-a 需定期按时返院注射,且费用较高,对于部分偏远或经济条件有限的患者来说,GnRH-a联合雌激素治疗并不是最佳选择。地诺孕素(dienogest,DNG)是一种新型孕激素类药物,其具有适度的雌激素抑制作用、抗炎、抗增殖和抗血管生成等特性,可有效抑制子宫内膜样组织的生长,具有良好的安全性,与 GnRH-a 相比对成年女性骨密度影响小,停药率低[5],且费用较 GnRH-a 联合雌激素低。但目前有关DNG对于AM保守手术后的维持治疗是否可行的相关报道较少。基于此,本研究比较了AM患者保守手术后使用DNG以及使用GnRH-a联合替勃龙反向添加疗法的临床疗效,旨在探讨DNG对于AM保守手术后维持治疗的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年3月至2021年3月于新乡医学院第一附属医院妇科二病区行腹腔镜下AM病灶切除术的100例AM患者为研究对象。病例纳入标准:(1)术后经病理学检查证实为AM;(2)未绝经患者;(3)手术方式为保守性手术(即单纯病灶切除术),保留患者的生育功能,术后患者自愿在我院接受GnRH-a或DNG的药物辅助治疗,坚决拒绝放置曼月乐环;(4)随访时间≥12个月;(5)临床资料完整;(6)患者知情同意,并签署知情同意书。排除标准:(1)伴女性解剖结构异常(如无阴道、双阴道、纵隔子宫等)者;(2)有子宫及附件恶性肿瘤、垂体及下丘脑疾病史者;(3)既往有精神疾病、认知功能障碍,术后没有或不能遵医嘱进行药物治疗者;(4)对术后拟使用的药物GnRH-a或DNG过敏者及过去1 a 内曾使用激素类药物者;(5)伴严重原发疾病如糖尿病、高血压、肿瘤等疾病或心、脑、肝、肾等器官功能障碍者。根据术后应用的药物将患者分为观察组和对照组,每组50例。观察组:年龄23～45(36.38±5.26)岁,月经周期25～35(31.04±4.48) d,体质量47～75(59.06±6.83) kg,身高154～172(160.96±5.03) cm。对照组:年龄27～45(35.68±5.27)岁,月经周期24～40(30.34±6.26) d,体质量49～73(57.90±6.72) kg,身高155～170(161.12±3.76) cm。2组患者的年龄、月经周期、体质量、身高比较差异无统计学意义,具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法

1.2.1 手术方法

2组患者均于静脉复合全身麻醉下行腹腔镜下AM病灶切除术,保留患者的生育功能。术后常规应用可吸收医用膜和生物止血流体膜预防盆腔粘连和渗血。所有切除组织行病理学检查。

1.2.2 术后治疗

对照组患者于术后2 d内给予GnRH-a制剂亮丙瑞林缓释微球(北京博恩特药业有限公司,国药准字H2009380)3.75 mg,皮下注射,28 d 注射 1 次,共注射6次;于 GnRH-a 第2次注射日开始,给予替勃龙片(华润紫竹药业有限公司,国药准字H20020198)2.5 mg,口服,每日1 次,连续用药至最后1次(第6次)注射亮丙瑞林缓释微球后28 d停药。观察组患者于术后 2 d 内开始,给予DNG(德国Bayer Wemar GmbH und Co.KG,进口药品注册证号 H20180090)2.0 mg,每日1 次口服,连续用药6 个月。

1.3 观察指标

1.3.1 疼痛程度

分别于治疗前及治疗后采用疼痛视觉模拟评分表 (visual analogue scale,VAS)评估2组患者痛经的疼痛程度,总分0～10分,得分越高表示疼痛程度越高。

1.3.2 血清雌二醇(estradiol,E2)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)水平

分别于治疗前及治疗后,抽取患者非月经期清晨空腹肘静脉血5 mL置于非抗凝管,室温静置20 min,2 000 r·min-1离心20 min,取上层血清,采用全自动电化学发光免疫分析仪(德国罗氏公司)检测血清CA125水平。分别于治疗前及治疗后,抽取患者月经来潮第2～5天的清晨空腹肘静脉血 5 mL置于非抗凝管,室温静置 20 min,2 000 r·min-1离心20 min,取上层血清,采用全自动电化学发光免疫分析仪检测血清E2水平。严格按照说明书进行操作。

1.3.3 月经量

2组患者均于治疗前及治疗后采用月经失血图评分法(pictorial blood loss assessment chart,PBAC)评估月经量,PBAC评分>100分为月经量>80 mL,诊断为月经过多;PBAC评分<25分为月经量<20 mL,诊断为月经过少。

1.3.4 不良反应

观察2组患者治疗期间潮热出汗、不规则阴道流血、失眠烦躁、肌肉骨关节痛等药物相关不良反应的发生情况。

1.3.5 临床疗效

于治疗后评估2组患者的临床治疗效果,显效:患者经期腹痛症状消失,且月经周期、每次月经持续时间、月经量及性状等各项指标正常;有效:患者经期腹痛症状减轻,且月经周期、每次月经持续时间、月经量及性状等各项指标有所好转;无效:患者经期腹痛症状、月经周期、每次月经持续时间、月经量及性状等各项指标较治疗前无明显改善。临床总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较

治疗后,对照组患者显效30例,有效18例,无效2例,总有效率为96.0%(48/50);观察组患者显效27例,有效19例,无效4例,总有效率为92.0%(46/50); 2组患者的总有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.709,P>0.05)。

2.2 2组患者治疗前后VAS评分比较

2组患者治疗前VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后的VAS评分显著低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后,观察组与对照组患者的VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表1。

表1 2组患者治疗前后VAS 评分比较Tab.1 Comparison of VAS score of patients between the two groups before and after treatment

2.3 2组患者治疗前后血清E2、CA125水平比较

2组患者治疗前血清E2、CA125水平比较差异无统计学意义 (P>0.05)。2组患者治疗后血清E2、CA125水平显著低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后,观察组与对照组患者血清E2、CA125水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表2。

表2 2组患者治疗前后血清E2、CA125水平比较Tab.2 Comparison of levels of E2 and CA125 in serum of patients between the two groups before and after treatment

2.4 2组患者治疗前后月经量比较

对照组患者治疗前、治疗后的PBAC评分分别为(121.14±18.34)、(68.56±13.37)分,观察组患者治疗前、治疗后的PBAC评分分别为(120.49±16.83)、(67.28±11.83)分。2组患者治疗前的PBAC评分比较差异无统计学意义 (P>0.05)。2组患者治疗后的PBAC评分显著低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者治疗后的PBAC评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 2组患者不良反应发生率比较

对照组患者治疗期间发生潮热出汗8例(16.0%),不规则阴道流血2例(4.0%),失眠烦躁6例(12.0% ),肌肉骨关节疼痛5例(10.0%);观察组患者治疗期间发生潮热出汗6例(12.0%),不规则阴道流血13例(26.0%),失眠烦躁7例(14.0%),肌肉骨关节疼痛6例(12.0%)。观察组患者治疗期间不规则阴道流血发生率高于对照组患者,差异有统计学意义 (χ2=0.002,P<0.05);2组患者治疗期间潮热出汗、失眠烦躁、肌肉骨关节疼痛发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.564、0.766、0.749,P>0.05)。

3 讨论

AM会导致疼痛、不孕以及生活质量下降等,对女性的生活产生深远影响。生育期是AM的高发时段,这与AM的激素依赖性特点有关。保留生育功能的AM病灶切除术是一种安全、可接受的治疗方法,短期内可改善症状,并减轻疾病相关疼痛;但由于复发率高,术后的药物维持治疗如GnRH-a等对于预防AM的复发是必要的[6]。GnRH-a与致痛物质如5-羟色胺的分泌抑制有关,能降低炎症因子等导致的疼痛的发生[7]。研究显示,GnRH-a可通过抑制垂体促性腺激素的分泌而降低血清雌激素水平,显著改善AM的相关症状,且GnRH-a可有效缩小AM患者的子宫体积[8],降低AM患者保守手术后疼痛、月经量增多及相关症状的复发。GnRH-a 类药物与大多数用于治疗AM的药物一样,依赖于抑制局部或全身的雌激素水平,从而对AM的病变产生影响[9]。但应用 GnRH-a 类药物治疗有一定的不良反应,如可导致垂体促性腺激素释放激素受体下调,LH和FSH减少,性腺甾体生成明显减少,导致女性产生一种被称为“医学卵巢切除术”的状态[7],表现为在应用GnRH-a过程中会出现阴道干涩、潮热、情绪波动等围绝经期症状,极易影响患者用药的依从性。这种由于低雌激素导致的不良反应在一定程度上限制了 GnRH-a 类药物的长期使用[10]。 因此,对于AM保守手术后应用GnRH-a的患者,通常需要反向添加雌激素类药物以减轻其低雌激素的相关症状,缓解体内骨质流失。目前临床常用的方法是在AM保守手术后使用GnRH-a联合替勃龙反向添加疗法,该方法能够有效降低AM保守手术后的复发率,明显缓解患者的潮热出汗、失眠烦躁、性生活不适、肌肉骨关节疼痛等不良反应,提高患者的依从性和生活质量,目前已得到多个指南的推荐及患者的认可。但由于GnRH-a联合替勃龙反向添加治疗存在需要定期返院注射以及总体费用较高等问题,对于部分患者并非最佳选择。因此,有必要寻找一种更便捷、经济且有效的替代治疗方法。DNG是一种新型的合成孕激素,具有独特的药理作用,其可以适度抑制雌激素,有效降低子宫内膜(包括腺体和基质组织)的生长。当DNG用于治疗AM时,具有明显缓解患者经期疼痛、盆腔疼痛等优点[11]。与GnRH-a等其他激素治疗不同,DNG对骨密度影响较小,因此可长期使用[12-13]。有研究表明,DNG可以增加正常子宫内膜中自然杀伤细胞的数量,并有可能提高子宫内膜的局部免疫力,具有显著的抗增殖活性,可有效控制疼痛和出血[14-15]。虽然长期使用DNG也会在一定程度上降低卵巢功能,但DNG对雌激素的影响明显小于GnRH-a 类药物[16];二者均为口服给药,若需长期使用药物治疗,DNG可能较GnRH-a更为合适,有可能作为GnRH-a停药后的维持治疗[17],且能有效提高AM患者的生活质量[18]。但目前DNG在AM患者中的临床应用不如子宫内膜异位症患者普及,其临床疗效、安全性以及其在术后的维持治疗也有待进一步研究和探讨[19]。因此,本研究通过比较AM患者保守手术后使用DNG与使用GnRH-a联合替勃龙反向添加疗法的临床疗效差别,以探讨DNG用于AM保守手术后维持治疗的可行性。

本研究结果显示,观察组患者治疗期间除了不规则阴道流血发生率高于对照组患者外,其他不良反应发生率2组患者比较差异均无统计学意义。2组患者的总有效率及治疗后的VAS、PBAC评分比较差异无统计学意义,且2组患者治疗后的PBAC评分均显著低于治疗前;说明,AM保守手术后应用DNG的临床效果与应用GnRH-a联合替勃龙反向添加疗法相当。本研究中观察组患者治疗期间不规则阴道流血发生率高于对照组患者的原因,可能与口服DNG导致的子宫内膜不规则脱落有关。有研究显示,使用DNG期间,尤其是服药早期(主要见于前3个月),最常见的不良反应是异常子宫出血,发生率为15.8%,而随着DNG治疗时间的增加,不规则阴道流血的天数会减少[20-21];而且DNG使用期间的少量阴道流血是正常且安全的,并不会造成患者贫血或加重贫血[22],且很少有女性由于此原因而停止治疗,因为治疗的好处远远超过不规则阴道流血带来的影响[23]。

AM保守手术后应用GnRH-a的患者之所以需要反向添加替勃龙,是因为GnRH-a可明显地降低患者体内的E2水平,故反向添加雌激素以缓解因低雌激素而引起的一系列不良反应。虽然DNG也会降低体内的E2水平,但其降低水平是适度的。本研究结果显示,2组患者治疗后的血清E2水平虽然均较治疗前有所下降,但治疗后2组患者的血清E2水平比较差异无统计学意义,提示虽然DNG也会在一定程度上降低患者血清E2水平,但其对血清E2水平的影响程度与GnRH-a联合替勃龙无明显差异。

AM患者异位的子宫内膜具有较强的CA125分泌功能,其CA125水平是正常的2～4倍,因此,可以通过检测血清CA125水平来判断AM患者病情的严重程度及复发情况,其在临床诊断和治疗中均有重要的指导作用[11]。本研究结果显示,2组患者治疗后的血清CA125水平均显著下降,且治疗后2组患者的血清CA125水平比较差异无统计学意义,提示DNG治疗AM的效果与GnRH-a联合替勃龙反向添加疗法相当。

此外,在治疗花费方面,对照组患者治疗6个月在药物方面共花费6 748元人民币,观察组患者共花费3 210元人民币,DNG在费用上具有明显的优势,且DNG为口服给药,不需患者定期返院进行注射治疗,具有更强的操作性。

4 结论

AM患者保守手术后使用DNG的临床效果与使用GnRH-a联合替勃龙反向添加疗法相当, 且其治疗便捷性更高,治疗费用更低,更有利于提高患者的治疗依从性,可作为AM患者保守手术后的良好选择。但本研究样本量及研究时间均有限,有待今后进一步扩大样本量、长期观察来验证DNG的疗效。