阿托伐他汀在老年冠心病患者一级和二级预防中的有效性和安全性研究进展

郑美华,郑彬彬（天津市北辰医院,天津 300400）

相关文献[1]报道：预计未来半个世纪全球老年人（60岁以上）的比例将增加一倍以上，老年人口的增长速度超过了全世界总人口的增长速度，而且这种增长率差异正在扩大。Kristiansen O[2]等人研究的数据显示，CHD的累积风险在60岁之后急剧上升，直至90岁时累积的风险才似乎趋于平稳。这种人口结构的转变将导致心血管疾病的发病率快速升高，包括冠心病、心力衰竭和中风。冠心病（30.4%）和中风（7.4%）是2021年美国65岁及以上成年人死亡率和发病率的第一和第三大原因。其中冠心病发生率在65岁人群中最高，这一群体占冠心病死亡人数的83%。在几项前瞻性随机临床研究中[3-4]，他汀类药物治疗已被证明对一级预防效果明显，特别是可降低二级预防中主要冠状动脉事件的发生率。本文通过对近几年有关阿托伐他汀在老年冠心病患者一级和二级预防中的安全性和有效性进行分析，为阿托伐他汀在老年冠心病患者中的进一步应用提供参考。

1 阿托伐他汀的药理学和多效性

阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的有效内在活性抑制剂，HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的限速酶。这种酶抑制作用可持续20-30小时，因为它的消除半衰期（14小时）比除瑞舒伐他汀（19小时）之外的所有他汀类药物都长，而且其活性代谢物持续时间更长[5]。HMG-CoA还原酶抑制剂减少HMG-CoA产生的甲羟戊酸，导致肝脏胆固醇合成减少，这反过来导致肝细胞膜上高亲和力LDL受体表达的补偿性增加，导致LDL及其前体的分解代谢增加，从而导致产生的LDL减少。肝脏胆固醇的减少与肝脏产生极低密度脂蛋白（VLDL）的速率降低有关。阿托伐他汀减少肝载脂蛋白B的分泌，从而降低VLDL的产生。

除了降低胆固醇水平外，阿托伐他汀还通过其他几种作用影响动脉粥样硬化，例如稳定斑块、减少炎症、逆转内皮功能障碍和降低血栓形成。使用冠状动脉血管内超声检查发现，阿托伐他汀已被证明可以延缓斑块体积的进展并增加斑块高回声。增强的高回声与斑块组成的变化相关，包括从不稳定的富含脂质的病变到具有较大比例的钙和胶原蛋白的斑块。这种变化增加了稳定性并降低了导致急性CHD事件的斑块破裂的趋势。积极降脂逆转动脉粥样硬化（REVERSAL）试验表明，与普伐他汀40毫克/天相比，在任何低密度脂蛋白胆固醇降低水平下，阿托伐他汀80毫克/天的进展速度均较慢，表明多效性效应在改善结果中的作用[6]。

有文献[7]报道：阿托伐他汀治疗可显著降低血清C反应蛋白（CRP）浓度，表明该药具有抗炎作用，其中阿托伐他汀80mg/d降低CRP水平的程度比辛伐他汀40mg/d或普伐他汀40mg/d的效果更佳，对动脉粥样硬化进展（ASAP）的阻滞和逆转程度更强，并且研究还发现CRP的降低与颈动脉段内膜中层厚度的降低显著相关。在类风湿性关节炎（TARA）患者中，阿托伐他汀可使类风湿性关节炎患者炎症反应明显减轻，主要表现为CRP和红细胞沉降率降低，而内皮黏附分子（ICAM-1、VCAM-1、E-选择素和P-选择素）表达的减少也有助于抗炎作用。Murata Y[8]等人的研究发现，阿托伐他汀可防止内皮一氧化氮合酶下调，并可直接上调其活性，从而提高一氧化氮的生物利用度，有效改善动脉粥样硬化相关的内皮功能障碍。

2 阿托伐他汀在老年冠心病患者一级预防中的有效性

关于阿托伐他汀在老年冠心病患者一级预防中的安全性和有效性，一项随机安慰剂对照试验发现[9]，在2838名LDL-C为160mg/dL的2型糖尿病患者（1129名患者年龄≥65岁）中研究阿托伐他汀10mg/d对冠心病的一级预防作用，检测指标主要包括：视网膜病变、白蛋白尿、高血压等，中位随访时间为3.9年，结果显示阿托伐他汀使主要心血管事件的发生率降低了37%（HR=0.63，95%CI 0.48-0.83，P=0.001），中风发生率减少了48%（HR=0.52，95%CI 0.31-0.89，P=0.001）。随后的一项比较65-75岁患者与年轻患者的研究结果分析显示，阿托伐他汀治疗导致老年患者主要心血管事件减少38%（RR=0.82，95%CI 0.58-0.93，P=0.017），使年轻患者心血管事件减少37%（RR=0.76，95%CI 0.57-0.79，P=0.019），两者心血管事件减少率相似。然而，老年患者心血管事件绝对风险的降低幅度更大（3.9%VS2.7%），该结果表明阿托伐他汀在老年冠心病患者中在降低心血管事件发生率方面优势更为明显[10]。

还有Leal DP[11]等人对1021名65岁以上已确诊冠心病和高胆固醇血症（213-309mg/dL）的老年患者使用辛伐他汀治疗，在服用阿托伐他汀（20-40mg/d）的老年患者中观察到血脂显著降低，阿托伐他汀治疗对降低全因死亡率（HR=0.66，95%CI 0.48-0.90，P=0.009）、冠心病死亡率（HR=0.57，95%CI 0.39-0.83，P=0.003）、主要冠状动脉事件（HR=0.66，95%CI 0.52-0.84，P=0.001）和非致死性脑卒中（HR=0.67，95%CI 0.51-0.88，P=0.004）作用显著。同样，Liu L[12]等人研究发现，与较年轻的亚组相比，在老年冠心病患者人群中使用阿托伐他汀治疗可以预防两倍以上的死亡人数[每1000名患者分别有61.5VS25.5（全因）和60.2VS28.1（冠心病）]。还有些学者设计研究降脂在CHD一级预防中的作用，这些患者通常不被认为是血脂异常的高血压患者，在这项研究中，10305名未确诊冠心病且非空腹总胆固醇浓度为251mg/dL且存在3个心血管危险因素的高血压患者（6570名60岁以上患者）被随机分配接受阿托伐他汀10mg或安慰剂以及匹配的抗高血压治疗，随访5年，结果显示阿托伐他汀组与安慰剂组相比，可显著降低老年患者心血管事件发生率（HR=0.64，95%CI 0.50-0.83，P=0.0005），其中对总心血管事件（HR=0.79，95%CI 0.69-0.90，P=0.0005）和总冠状动脉事件（HR=0.71，95%CI 0.59-0.86，P=0.0008）尤为显著。

3 阿托伐他汀在老年冠心病患者二级预防中的有效性

目前针对冠心病的治疗方式为设法降低因急性冠状动脉事件而导致的死亡率。饮食不当以及久坐不动的生活方式导致老年人代谢综合征的患病率升高，胰岛素抵抗、腹部肥胖和脂质异常伴随着这种综合征，这些都是已知的冠心病危险因素。在各种大规模研究中，血清总胆固醇升高与老年男性和女性患冠心病的风险相关，高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与老年患者的冠心病风险相关[13]。因此，降低老年人胆固醇水平对降低因CHD而导致的死亡风险具有重要意义。一项专门研究老年CHD患者强化他汀类药物治疗的试验报道[14]，选取893名年龄在65-85岁的冠心病患者，基线LDL-C水平在100-250mg/dL之间，在48小时动态ECG监测的基线筛查中至少发生过一次心肌缺血的患者被随机分配接受阿托伐他汀80mg/d或普伐他汀40mg/d治疗，并随访12个月，结果显示：与普伐他汀相比，接受阿托伐他汀治疗的患者在第3个月和第12个月的LDL-C（12个月时分别为55%和32%）、总胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B的降低幅度更为显著（均P＜0.001）。在第12个月末，阿托伐他汀与普伐他汀相比，全因死亡率降低了77%（1.3%VS4%，HR=0.33，95%CI 0.13-0.83，P=0.014），主要急性心血管事件减少75%（8.1%VS11.2%，HR=0.71，95%CI 0.46-1.09，P=0.04）。上述结果表明，相对于普伐他汀，强化阿托伐他汀治疗老年冠心病患者可有效降低心血管事件发生风险，降低患者死亡率。

在新靶点治疗（TNT）研究[15]中，10001名患有CHD且LDL-C大于130mg/dL的患者（其中3809名患者年龄≥65岁）被随机分配接受阿托伐他汀10mg/d或80mg/d治疗，并且随访中位数为4.9年，结果显示高剂量阿托伐他汀组显示出较低的平均血清LDL-C浓度（77mg/dLVS101mg/dL），同时冠心病、心肌梗死（MI）、心脏骤停和非致死性中风的发生率也显著降低（P＜0.05）。对65岁以上患者进行的TNT研究的二次分析表明，大剂量阿托伐他汀组的主要心血管事件相对风险（RR）降低了19%（HR=0.81，95%CI 0.67-0.98，P=0.032）。接受强化阿托伐他汀治疗的老年组较年轻患者的绝对风险降低程度要高（P＜0.05），阿托伐他汀80mg/d组的老年受试者的冠心病死亡率、非致死性非手术相关性心肌梗死和致死性或非致死性卒中发生率均较低（P＜0.05），该研究结果进一步证实患有冠心病的高危老年患者可以从强化阿托伐他汀治疗中获益。

4 阿托伐他汀在老年冠心病患者应用中的安全性

他汀类药物通常耐受性良好，不良事件通常是轻微和短暂的，即使在老年患者中也是如此。Bharath G[16]等人在对60岁以上患者进行的荟萃分析中发现，肌肉骨骼症状以及CK和肝酶异常是使用阿托伐他汀最常报告的不良事件。在另一项对23个随机他汀类药物治疗组进行309506人每年随访的荟萃分析中，肝酶升高率随着阿托伐他汀药物剂量的增加而显著增加，与阿托伐他汀10mg/d相比，阿托伐他汀80mg/d的肝酶升高率高4倍（P=0.001）。因此，肝毒性作用与所用药物和剂量有关。还有文献报道阿托伐他汀对肝酶、CK升高以及横纹肌溶解率均可造成影响，但症状通常轻微，停药或减少使用剂量后不良反应症状会缓解或消退。来自使用阿托伐他汀的其他大规模试验的数据进一步支持了这些发现，比如在Abdulfattah SY[17]等人的研究中，通过对长期服用阿托伐他汀的老年患者进行中位时间分别为3.3年和3.9年的随访观察，结果发现服用阿托伐他汀（10mg/d）和安慰剂治疗组之间而导致的严重不良事件率和肝酶改变的发生率没有显著差异（P＞0.05），上述结果表明，阿托伐他汀在老年冠心病患者应用中具有较高的安全性，不良反应发生率较低且较轻微。

综上所述，阿托伐他汀治疗冠心病的好处远远超过任何安全问题，尤其是对其他方面可能健康的老年冠心病患者的效果更为突出。通过降低与急性冠状动脉事件相关的发病率，阿托伐他汀可以提高老年患者的生活质量。阿托伐他汀已被证明可以改善老年冠心病患者的临床结果，即使在大型随机临床试验中与其他他汀类药物相比也是如此，并且在老年人群中通常具有良好的耐受性。因此，当考虑对老年冠心病患者进行一级和二级预防时，阿托伐他汀是一个合适的选择。