基于生物材料的抗微生物疗法用于治疗细菌感染

姜伟,杨文杰（天津市第一中心医院,天津 300192）

20世纪，青霉素等抗生素的发现为临床治疗细菌感染提供了变革性的发展和优势。然而，随着临床医学的发展，抗生素的使用量逐渐增多，高剂量的抗生素在杀死病原性细菌的同时，也造成了细菌抗生素耐受性即耐药性的发展进化。全球每年有数以万计的人死于耐抗生素菌株。特别是革兰氏阴性细菌的多重耐药菌株的增加，如铜绿假单胞菌和产生碳青霉烯酶的肠杆菌科（CPE），给人类的生命健康带来极大的威胁[1]。由于这些耐药性细菌对任何抗生素都不敏感，因此成为临床医学的一大难题。目前，革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的耐药菌株是导致各种社区和医院获得性传染病的主要原因，包括骨髓炎、呼吸道感染、手术和植入物相关感染以及难以治疗的伤口感染等[2]。

治疗细菌感染的另一个主要挑战是杀死生物膜内的细菌。生物膜是附着在细胞表面并嵌入细胞外基质中的细菌，该结构是细胞密集排列的生物群落。生物膜保护细菌免受抗生素、抗体和免疫细胞的侵害，并导致患者的局部慢性感染[3]。此外，生物膜内的细菌保持休眠状态，可引起临床中的反复感染。值得注意的是，生物膜内低浓度的抗生素可以促进细菌对药物顽抗的耐受性和耐药性的发展，因此，临床中通常需要使用高剂量的抗生素来治疗具有持续生物膜的感染，从而可能导致不良副作用的发生，包括过敏反应、脱靶毒性、肠道和阴道菌群破坏以及艰难梭菌等机会性病原体的过度生长。为了限制抗生素的过度使用，中国和美国疾病控制与预防中心分别制定了标准化抗菌素给药比例。标准化抗菌素给药比例提供了标准化的、风险降低的抗生素使用基准，旨在减少药物不良事件发生和降低不必要的医疗成本[4]。

抗菌药物，如噬菌体、抗菌肽（AMPs）和抗菌酶等，已被发现可以作为抗生素治疗的替代品，或与抗生素联合应用，用于治疗细菌感染。这些替代疗法在治疗耐抗生素感染方面显示出理想的效果。例如，用工程噬菌体混合物治疗患有耐药脓肿分枝杆菌感染的15岁囊性纤维化患者[5]。同样，抗菌酶，如溶葡萄球菌素和噬菌体溶菌素，在治疗细菌感染方面表现出令人满意的结果。此外，抗菌肽是一种具有抗菌、抗病毒和抗真菌活性的阳离子多肽。目前美国食品和药物管理局（FDA）批准了几种肽类抗生素：万古霉素、粘菌素（N050356）、特拉万辛（N022110）、奥立疫苗素（N206334）和达尔巴韦辛（N021883）。治疗蛋白数据库（THPdb，http://crdd.osdd.net/raghava/thpdb/）是FDA数据库的一个子集，其中，列出了另外两种基于肽的抗菌药，gramicidin D（Neosporin®和Sofradex®）和daptomycin（Cubicin®），这些抗菌肽均表现出明显的抗菌性能[6]。然而，其中一些抗菌肽在生理条件下的稳定性有限，要将其输送到感染部位存在很大的困难，此外，在保持这些药物活性设计配方方面也存在问题，导致抗菌肽除局部感染使用外，整体临床转化能力有限。

在本综述中，笔者系统介绍了用于治疗细菌感染性疾病的生物材料辅助非抗生素疗法，重点关注已经显示出理想的治疗效果和转化潜力的体内和临床研究。其中，对基于噬菌体、抗菌酶和多阳离子聚合物生物材料的治疗策略进行重点介绍。

1 基于生物材料的抗菌疗法

生物材料已被设计用于协助生命系统和临床治疗之间的相互作用，目的是加速恢复患者的内稳态。生物材料，如水凝胶和纳米或微粒，可促进抗生素和其他抗菌剂输送到感染部位，并可设计为提供适合于在感染部位维持有效药物浓度的释放谱。除了作为抗菌剂的传递载体，多阳离子和两性离子聚合物的支架和薄膜本身也具有杀菌和抗菌性能[7]。因此，聚合物物理涂层和共价连接能够调整生物材料的特性，使其能够抵抗感染。同时，生物材料辅助递送可以进一步保护抗菌剂免受降解酶和体内细胞因子的影响[8]。此外，生物材料允许同时给药两种或两种以上的抗菌剂，很好地提高了治疗效果。最后，生物材料还可以提高抗生素的治疗效率，减少不良副作用和所需的临床剂量，从而减少脱靶效应。

2 噬菌体的输送

众所周知，噬菌体是感染特定菌株的病毒[9]。临床中，噬菌体治疗细菌感染有很多优点，首先，噬菌体可感染和裂解特定的细菌，并能降解细菌生物膜。噬菌体一旦感染细菌，噬菌体就会感染到细菌体内，最终导致细菌死亡。这种不同于抗生素的作用机制使得噬菌体疗法对多重耐药细菌十分有效。其次，与抗生素相比，噬菌体治疗导致较少的内毒素释放，因此，不影响宿主的共生菌群。在欧洲和美国，噬菌体疗法已被临床用于治疗感染抗生素耐药细菌的患者，证明了噬菌体疗法的转化潜力、有效性和安全性。生物材料辅助噬菌体治疗在治疗感染性疾病，包括骨科感染、肺部感染、胃肠道感染、伤口感染和眼科感染等多方面显示出理想的临床效果。详细内容介绍如下。

2.1骨科感染 生物材料辅助的噬菌体输送已被应用于对抗骨科感染方面，这通常是由暴露的伤口和创伤引起的。例如，由聚乙二醇大分子设计的合成水凝胶可以有效地传递噬菌体，感染和杀死铜绿假单胞菌的PsAer-9菌株[10]。在桡骨节段骨缺损小鼠模型中，与无铅水凝胶治疗组相比，被水凝胶包裹的噬菌体可使铜绿假单胞菌数量减少5倍[11]。同样，含有噬菌体和利奈唑胺的金属丝，涂有羟丙基甲基纤维素（HPMC），可以减轻股骨骨折小鼠模型中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的感染[12]。因此，这些生物材料辅助的噬菌体显示出对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的强大抗菌活性，对临床骨科感染起到积极作用。

2.2肺部感染 噬菌体也显示出治疗细菌性肺部感染的潜力。例如，一种喷雾器已被测试用于将噬菌体雾化输送到患者肺部[13]。这种以雾化器为基础的噬菌体递送很容易实现，然而，使用喷雾器或鼻内给药会影响噬菌体的稳定性，并受到患者依从性低的限制。因此，噬菌体的生物材料辅助递送在治疗各种形式的呼吸道感染方面已显示出理想的效果。经鼻内递送脂质体包裹的噬菌体被证明是预防肺炎克雷伯菌的有效方法[14]。多孔聚（乳酸-羟基乙酸） （PLGA）微粒装载噬菌体可配制成可吸入的干粉，并通过气管内途径输送到感染的小鼠肺部。这些携带噬菌体的微粒显著减少了感染野生型和患有囊性纤维化的转基因小鼠的细菌数量，而传递游离噬菌体（即没有微粒包裹）并没有减少细菌数量[15]。此外，这些PLGA微粒干粉包裹噬菌体，还可以杀死肺部的绿脓杆菌临床菌[16]。

2.3胃肠道感染 噬菌体介导的胃肠道（GI）细菌感染的治疗具有临床挑战性，主要是因为噬菌体对胃中极低pH值的敏感性。因此，需要使用生物材料将活性噬菌体运送到胃肠道。pH响应的纳米微粒已经被研究开发，可以在特定的pH值下包裹和释放噬菌体。例如，Eudragit®S100，一种聚（甲基丙烯酸甲酯）基聚合物已被证明可以有效地递送噬菌体，分别治疗胃肠道中的大肠杆菌和结肠中的致病性梭菌[17]。此外，针对沙门氏菌的噬菌体可以包裹在海藻酸盐/CaCO3微粒中，可以口服给药感染沙门氏菌的肉鸡。在这种情况下，与游离噬菌体递送相比，海藻酸盐/CaCO3微粒包裹保护噬菌体免受胃液酸性pH值的影响，从而提高了治疗效果[18]。此外，一种基于微乳剂的透皮系统被设计用于噬菌体的全身递送，以治疗胃肠道大肠杆菌感染，有效保护噬菌体免受胃肠道pH值的影响。在透皮系统中，噬菌体通过皮肤被输送到血液中，透皮系统在啮齿类动物体内显示出理想的治疗结果，显著提高了治疗小鼠的存活率[19]。

2.4伤口感染 水凝胶是将AMPs输送到伤口感染部位的首选材料。例如，基于柠檬酸、蛋壳膜或DNA纳米结构的水凝胶已用于治疗急性伤口感染。比如，封装L12肽的DNA水凝胶，在离体猪皮感染模型中，与空（无AMPs）水凝胶治疗组相比，可以使金黄色葡萄球菌感染减少3个数量级[20]。由于生物膜的存在，临床慢性细菌感染为特征的难治性伤口的治疗十分困难。使用melittin（一种从蜜蜂中提取的AMP）和妥布霉素的联合治疗，将melittin和妥布霉素共同加载在琼脂糖水凝胶中，与单独使用空水凝胶或妥布霉素治疗的小鼠相比，铜绿假单胞菌的感染明显降低[21]。此外，以新合成的疏水氨基酸和亲水氨基酸序列交替排列、两端电荷相反的AMPs为基础，设计pH值可切换的水凝胶。在中性pH值下，AMPs通过非共价静电相互作用和氢键自组装成超分子水凝胶基质。降低pH值至酸性环境（pH=5.5），导致水凝胶内的静电作用和氢键力损失，水凝胶网络分解，最终，将AMPs释放到感染部位。同时，在水凝胶中封装光热剂Cypate，可以使生物膜在热激活时降解。这种水凝胶系统在体内可以彻底根除MRSA的生物膜[22]。此外，在水凝胶中同时递送脯氨酸可以改善糖尿病小鼠模型的伤口愈合[23]。

除了治疗慢性细菌感染外，临床中需要预防难治性伤口的过度炎症。一种羟丙基纤维素水凝胶被设计用于递送一种双功能凝血酶衍生肽TCP-25。水凝胶使TCP-25发生构象变化，与脂多糖（LPS）有效结合，抑制细菌感染和炎症发生[24]。有研究表明，负载TCP-25的水凝胶显著降低小鼠皮下创面模型的细菌计数和炎症反应，并促进创面愈合[25]。

2.5眼部感染 AMPs也经常作为治疗眼部感染的抗菌剂。例如，共价涂覆三聚氰胺的硅胶水凝胶镜片可以降低微生物性角膜炎、隐形眼镜诱发的急性红眼和周围溃疡的发生率。三聚氰胺涂层隐形眼镜通过减少镜片上黏附的活菌数量，有效降低豚鼠模型中非传染性角膜炎的发病率，以及兔子模型中铜绿假单胞菌驱动的微生物性角膜炎的发病率[26]。

3 溶菌酶和蛋白质的输送

由细菌或噬菌体产生的溶菌酶在治疗致病菌引起的感染方面显示出巨大的前景。溶葡萄球菌酶是由拟葡萄球菌产生的一种金属内肽酶，对葡萄球菌具有特异性。溶葡萄球菌素对浮游细菌、固着细菌和MRSA都具有抑制活性作用，它通过切断葡萄球菌肽聚糖层中的甘氨酸桥来杀死生物膜内的细菌。因此，溶葡萄球菌酶是治疗葡萄球菌感染的理想分子。目前，超过66%的骨科感染是由金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌引起的，因此，溶葡萄球菌素是对抗骨科感染的一种潜在的强大治疗剂[27]。

天然聚合物、金属有机框架和胶原蛋白基质已成为溶葡萄球菌素的理想载体。这些材料可以直接将溶葡萄球菌素输送到患者感染部位。天然聚合物，如多糖等，由于受到分子之间结构和成分变化的影响，直接导致生物材料的物理和机械性能的不一致性，以及对聚合动力学的极限控制。为了克服这些影响，临床中可以使用合成水凝胶，例如，水凝胶可以由4臂PEG组成，每臂共价连接马来酰亚胺基团，形成马来-聚乙二醇水凝胶（PEG-4MAL）。PEG-4MAL水凝胶体系通过温和的硫醇-烯迈克尔加成化学反应进行聚合。这种合成水凝胶可以将生物活性肽掺入，成为具有明确网格尺寸和机械性能的载体。此外，水凝胶的最终降解产物通过尿液排出，这使得水凝胶的毒性很低。PEG-4MAL水凝胶给药溶葡萄球菌素的疗效在临床相关小鼠感染模型中得到了很好的证实[28]。在小鼠感染模型中，基于水凝胶的溶葡萄球菌蛋白递送到感染部位，可以完全清除感染，其疗效优于标准的抗生素治疗[29]。在不愈合的节段性骨缺损模型中，合成的水凝胶使溶葡萄球菌素和骨形态发生蛋白-2（BMP-2）能够同时消除金黄色葡萄球菌感染，并促进骨再生，以恢复节段性骨缺损[30]。值得注意的是，传递溶葡萄球菌蛋白的水凝胶还可以将感染部位的炎症环境恢复到健康水平，这是由炎症细胞因子和免疫细胞水平共同决定的，而不会引起机体局部或全身毒性。

溶菌素是一类噬菌体编码的酶，它具有高度特异性结合和溶解细菌细胞壁的作用。目前，已鉴定出针对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株的多种特异性溶菌素。如溶菌素可以杀死耐抗生素的革兰氏阳性细菌，如MRSA，因此，溶菌素已在临床试验中用于治疗不同类型的感染。然而，在感染部位保持溶菌素的稳定性和生物相容性仍然是一个挑战，目前，临床上通过生物材料辅助输送溶菌素的方式来解决该挑战。例如，在pH敏感性脂质体中封装LysRODI（一种抗金黄色葡萄球菌的溶菌素）可提高LysRODI的稳定性[31]；将Cp-1噬菌体衍生的抗肺炎球菌溶解素加载到黏附壳聚糖纳米颗粒中可增加其生物利用度，同时对抗肺炎球菌感染仍有很好的活性[32]。

4 聚阳离子聚合物

聚阳离子聚合物具有广谱抗菌特性、抗生物膜特性和对多种耐药细菌的杀菌活性。虽然阳离子聚合物，如聚亚胺和聚赖氨酸，表现出抗菌性能，但其对哺乳动物细胞的细胞毒性一直是应用于治疗全身感染的主要障碍。季铵取代聚合物制备的纳米颗粒具有很强的杀菌活性，对哺乳动物红细胞没有细胞毒性影响。多阳离子抗菌聚合物的优点是它们的性质可以根据感染类型进行调整和优化。例如，由葡聚糖基阳离子嵌段共聚物（DA95B5）制成的纳米颗粒通过独特的作用机制杀死生物膜内的细菌。这些纳米颗粒黏附在生物膜内的细菌上，并促进细菌的消除。一旦细菌从生物膜中去除，它们就会被嵌段共聚物上存在的季铵基团杀死。同时，纳米颗粒对生物膜内的耐抗生素细菌具有杀菌作用，含有DA95B5纳米颗粒的水凝胶垫敷料在小鼠皮肤伤口模型中的杀菌效率优于万古霉素[33]。阳离子聚合物也被用于修饰可植入生物材料的性能。例如，医疗级导管可以通过涂敷由几丁质聚合物设计的可生物降解涂料来抗菌，从而显著减少小鼠的MRSA感染[34]。

聚阳离子嵌段共聚物由于其正电荷与细菌细胞膜上的负电荷膜相互作用而具有抗菌性能。尽管生物材料的生物相容性毒性对临床转化提出了挑战，但随着对这些材料作用机制的揭示，以及材料化学的不断发展，已经可以对聚阳离子嵌段共聚物的结构进行精确修改，这导致它们重新成为治疗细菌感染的有效候选者。通过调节疏水性与正电荷的比值，可以制备出对哺乳动物细胞毒性很低的选择性抗菌材料。此外，与非聚合材料抗菌治疗相比，这种新一代材料已显示出较低的引发细菌耐药性发展的倾向。聚阳离子嵌段共聚物治疗耐抗生素感染的能力无疑充实了对抗传染病的“武器库”。

5 替代性抗菌生物材料

目前，替代性抗菌疗法正处于研究的早期阶段。例如，磁性机器人和磁性靶向复合材料正在被研究用于将药物输送到体内特定部位。磁性催化抗菌机器人（CARs）由氧化铁纳米颗粒组成，可以在含有过氧化氢和细胞外聚合物（EPS）降解酶的情况下完成药物的输送和传递[35]。同时，杀菌自由基的产生和降解酶的存在可以治疗细菌感染，并导致生物膜的破坏。磁性CARs以可控的方式消除细菌生物膜，并在离体牙感染模型中防止生物膜再生。此外，微波辅助磁性碳纳米管复合材料可以穿透组织并将庆大霉素有效递送，这可以彻底根除兔子模型中由MRSA引起的骨髓炎[36]。

抑制传染病的传播对于遏制流行病的蔓延至关重要。为了限制由革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌引起的新发性感染的传播，目前，已经开发了一种释放活性氧（ROS）的纳米纤维膜，其释放机制是其对阳光的敏感性。纳米纤维膜由二苯甲酮和多酚的共轭材料制成，允许电子在太阳激活时转移，最终导致ROS的释放。该膜对大肠杆菌和李斯特菌的杀灭效率比对照的聚乙烯纳米纤维膜高出6个数量级[37]。良好的透气性、理想的过滤细颗粒能力以及很高的细菌和病毒杀灭效率，突出了纳米纤维膜在口罩和个人防护装备中的应用潜力。

6 选择理想的生物材料

2020年是聚合物科学研究的第100个年头。长达一个世纪的研究为我们提供了各种各样的高分子材料和生物材料，这些材料可以用于抗菌治疗方面。生物材料的选择最终取决于其预期的作用和效果，主要包括递送载体（比如纳米颗粒、水凝胶）；用于修饰生物医学设备性能的材料（比如高分子涂料和高分子粉刷器）；具有固有抗菌性能的材料（比如阳离子支架材料）。此外，还应考虑预期的给药方式，比如是全身给药还是局部给药，感染部位，抗菌剂与生物材料的相容性以及预期的释放速率等。例如，全身给药治疗需要在血清条件下结构稳定的生物材料，如两亲性纳米颗粒或脂质体等。同样，对于局部感染的治疗，需要考虑感染部位的生理环境。生物材料对局部环境，比如pH、温度、光等，具有响应性，可用于实现抗菌药物的靶向递送[38]。理想情况下，我们的目标应该是开发一种组合策略，不仅能治疗感染，而且能将局部生理条件恢复到感染前的状态。例如，基于水凝胶的治疗策略可以用于治疗患者骨感染，因为它们不仅可以有效地释放杀菌剂，而且还可以招募成骨细胞和炎症细胞来促进患者的骨再生。

7 慢性感染动物模型的建立

本综述中讨论的大多数基于生物材料的治疗策略，目前在小动物模型中均处于临床前评估阶段。要成功地实现临床转化，必须完成几个重要的评估步骤。首先，需要在相关感染模型中评估抗菌的有效性和安全性，特别是在大动物模型中。大多数基于生物材料的治疗策略主要是在体外评估抗菌效果，而体内研究往往局限于生物相容性的评估或在不考虑临床环境 （如创伤等）的动物模型中进行。第二，许多评估体内抗菌效果的临床前研究仅限于急性感染动物模型，这些研究在评估抗菌治疗的预防效果方面是有效的，但却不包括慢性感染相关的临床病症。迄今为止，只有少数动物模型存在慢性细菌感染。因此，需要不断开发小型和大型动物模型，建立慢性感染且生物膜存在的动物模型，以便在慢性感染相关的环境中对基于生物材料的治疗策略进行强有力的评估。此外，经常使用的临床菌株已经逐渐适应实验室培养，降低或者失去了原有的毒力。因此，需要对相关的临床分离株进行深入研究。在为动物接种之前，这些临床分离株应在模拟患病环境的相关培养基中进行培养，以模拟临床环境中细菌的遗传组成和进化。

8 宿主免疫反应评估

目前，大多数临床前研究主要针对临床抗菌效果，而没有考虑治疗的整体生理效应。比如评估免疫细胞对机体治疗的反应等。这一考虑对于使用细菌或病毒来源的抗菌剂治疗尤其重要，因为这种治疗策略具有潜在的风险，可在宿主中引发免疫原性反应。例如，用溶葡萄球菌素治疗可能会产生抗溶葡萄球菌素抗体，从而中和其疗效。虽然现阶段溶葡萄球菌蛋白的突变体已被进行生物改造以降低其免疫原性，但抗溶葡萄球菌抗体的存在需要进行临床评估，以证明该治疗策略的临床安全性。

此外，还应评估宿主对生物材料载体和抗菌剂的免疫反应。理想的生物材料应该对哺乳动物细胞是无毒性的，并且不应该在治疗浓度下诱导机体免疫原性反应。生物材料载体的免疫反应和毒性特征会受到抗菌剂的质地和配方的影响。例如，聚乙二醇（PEG）通常被认为是一种具有很好耐受性的安全材料。然而，已有资料报道了针对PEG的抗体开发，这些抗体可以加速PEG制剂的清除并降低治疗的效果。抗PEG抗体的结合亲和力取决于末端基团的疏水性和PEG主链的长度。事实上，PEG衍生物低聚乙二醇（OEGMA）具有亲水PEG链端，并且，多个短PEG单元连接到甲基丙烯酸酯主链上，当OEGMA用于在感染的糖尿病小鼠模型中皮下递送治疗肽时，不会诱导免疫原性反应[39]。因此，我们需要考虑抗PEG抗体存在的潜在意义。然而，需要进一步指出的是，这些研究的重点是将生物材料与抗感染治疗相结合。

除了这些科学挑战之外，这些生物技术要想进入临床应用，还需要克服技术和资金方面的障碍。与抗生素疗法相比，基于生物材料的抗菌治疗策略造价昂贵，目前仅在实验室规模上生产。以生物材料为基础的技术产品的扩大应用需要大规模生产所有单独的成分，包括抗菌剂、生物材料和偶联体。目前，噬菌体和抗菌肽的高通量生产，以及随着先进技术的发展，溶葡萄球菌素的生产成本在不断降低，这些实例为这些技术的不断扩大和临床应用提供了令人鼓舞的结果。然而，我们需要进行更深入的研究，以制定更为有效的治疗策略，以大规模和低成本的方式优化和改善这些生物技术。

最近，噬菌体溶酶等抗菌剂在临床试验中取得成功，为它们的临床转化提供了相当可观的前景。特别是在菌血症和心内膜炎患者中，噬菌体溶酶与抗生素联合治疗金黄色葡萄球菌时，可以表现出优异的抗菌活性，并且，没有任何额外的不良副作用。目前，几种令人鼓舞的新型抗菌治疗策略正处于临床试验阶段。

9 减少细菌耐药性策略

开发非抗生素治疗策略的主要原因是针对抗生素耐药性的细菌感染。对于抗生素的治疗，细菌可以经历进化阶段，并发展出耐药性机制。生物材料载体的优势是它们能够将两种或两种以上的抗菌制剂共同递送到患者感染部位。可以利用这一优势最大限度地减少细菌耐药性的发展。目前，通过生物材料的缓释作用，以高于最低抑制浓度的剂量持续给药，进而抑制细菌耐受性的策略已经被研究出来。生物材料是持续和有针对性地传递抗菌药物的理想候选者，可以长时间有效维持所需的抗菌剂量。除了本文讨论的抗菌药物外，抗体、疫苗、免疫刺激剂和辅助肽等也逐渐成为有前途的抗菌候选药物。虽然其中一些药物本身不具有抗菌特性，但它们通过调节抗炎趋化因子和细胞因子的水平，抑制促炎因子的表达，或在抗生物膜肽的情况下限制生物膜的形成。目前，对替代抗菌剂的研究主要集中在设计比抗生素更有效的抗菌生物材料方面。

10 新型的抗菌材料超越常规抗菌疗法

随着新一代抗生素和抗菌疗法的不断发展，深入了解宿主-致病菌的免疫反应以及抗菌和抗炎的双重作用，将为明确治疗感染的新靶点和策略打下坚实的基础。例如，败血症诱导的炎症反应与严重疾病相关的免疫抑制息息相关，而引起这种免疫抑制的潜在机制目前已经确定。此外，树突状细胞和肺泡巨噬细胞的失活可能会导致康复患者的易感性增强。有趣的是，免疫细胞的表观遗传失活并不是由引起原发性感染的病原微生物触发的，而是由宿主在清除原发性感染后激活的机体信号通路所触发的。因此，我们对于信号通路的识别可以揭示新的治疗靶点，可以用于开发和设计新的抗菌材料和免疫调节剂偶联体。此外，免疫肥大细胞在调节微生物浸润的免疫反应中的作用也已经被揭示，并且有报道称，激活肥大细胞可以清除金黄色葡萄球菌引起的皮肤感染。我们设想的是，未来的治疗可以采用一种组合策略，即设计新的生物材料，应用抗菌剂和免疫调节剂共同对抗细菌感染。

总之，随着超级细菌的产生，新的抗菌疗法的开发和设计越来越具有挑战性。基于生物材料的疗法可以通过几个方向的策略提高现有抗菌剂的疗效：第一，通过在患者体内或者皮肤组织持续缓释抗菌材料来提高局部组织的有效浓度，减少治疗的脱靶效应和毒性作用；第二，通过添加稳定剂和官能团，增加抗菌材料的稳定性和生物活性；第三，通过偶联或者共价结合等方式促进生物材料与其他药物和佐剂的共给药；最后，通过调节患者机体的局部微环境来增强抗菌效果。因此，随着先进抗菌材料和生物活性分子研究的不断发展，再加上新型抗菌剂的杀菌性能的不断提高，基于生物材料的抗致病微生物治疗将在不久的将来得到充分的实现和广泛的应用。生物材料学和组织工程学的进步将进一步允许不同类别的抗菌剂的共同传递和协同效应，以最大限度地提高抗菌治疗的指数和效果，并最大限度地减少细菌耐药性和其他不良反应的产生。