急性期和亚急性期川崎病患儿血清TIMP1、GAL-3、GDF-15水平变化及临床意义

王建伟 焦丽华 刘小娜 王红芳 刘寅 王晓青

川崎病又称为皮肤黏膜淋巴结综合征,是一种急性发热性系统血管炎综合征,主要累及中小动脉,特别是冠状动脉,可形成冠状动脉瘤或冠状动脉狭窄或血栓,甚至导致心肌梗死发生[1]。80%以上的川崎病多见于5岁以下的婴幼儿,男女比例约为1.6∶1[2]。川崎病以全身性血管感染性炎性反应为主要病理表现,临床特点为急性发热、淋巴结肿大和皮肤黏膜损害,患者产生大量炎性细胞因子,侵犯全身中小血管,除去冠状动脉损害以外,部分川崎病患儿并发心肌炎,甚至出现心脏收缩功能和舒张功能障碍,导致 LVEF 轻度下降及舒张功能异常,甚至并发心包积液、心律失常,还能引起远期并发症,若治疗不及时,极易并发严重心血管疾病,已成为我国小儿后天性心脏病发生的主要病因之一[3,4]。大多学者认为川崎病是在某种遗传易感因素背景下外源性病原毒素激活易感者的免疫系统后触发其介导的全身中小血管炎性综合征,其基本病理改变是血管的炎性改变[5]。近年来,川崎病病因和发病机制研究取得了较大进展,特别是免疫应答机制和各细胞因子水平的相关研究,但临床缺乏有效的客观指标,给疾病早期诊断和预防带来较大困难[6]。本研究探讨急性期和亚急性期川崎病患儿血清基质金属蛋白酶抑制剂1(TIMP1)、血浆半乳糖凝集素-3(GAL-3)、生长分化因子(GDF-15)水平变化情况及其临床意义,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2019年10月至2021年5月我院收治的川崎病患儿100例,其中急性期患儿65例,男38例,女27例;年龄4个月～5岁,平均年龄(2.19±0.28)岁;发病时间1～10 d,平均(5.49±0.61)d;亚急性期患儿35例,男19例,女16例;年龄6个月～4岁,平均年龄(2.05±0.19)岁;发病时间15～26 d,平均(15.07±2.46)d。本次研究经我院伦理委员会审核通过。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①患儿均符合川崎病诊断标准[7];②患者入院时均持续发热>5 d;③患儿家属对本研究知情同意。

1.2.2 排除标准:①患儿存在败血症、渗出性红斑、荨麻疹、EB病毒感染等其他发热性疾病;②患儿入院前使用过免疫功能调节药物;③患儿依从性差,无法配合研究。

1.3 方法 抽取所有患儿静脉血10 ml,常规分离血清,3 000 r/min离心15 min,留取血浆,保存于-70℃冰箱待检。采用双抗体夹心ABC-ELISA法检测2组患者血清TIMP1、GAL-3、GDF-15水平;采用ELISA法检测2组患儿炎性因子水平,包括C-反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-α)水平;采用流式细胞术联测2组患儿免疫功能指标,包括CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平。所有操作均严格按照说明书进行。采用超声心电图检测两组患儿心功能指标,包括左心室收缩功能(LVSF)、左心室射血分数(LVEF)、心指数(CI)、二尖瓣比值(E/A)。

2 结果

2.1 急性期和亚急性期川崎病患儿血清TIMP1、GAL-3、GDF-15水平比较 急性期川崎病患儿血清TIMP1、GAL-3、GDF-15水平高于亚急性期患儿,差异有统计学意义(t=11.873、9.729、11.230,P<0.05)。见表1。

表1 急性期和亚急性期川崎病患儿血清TIMP1、GAL-3、GDF-15水平比较 ng/ml,

2.2 急性期和亚急性期川崎病患儿免疫功能指标比较 急性期川崎病患儿CD3+、CD4+和CD4+/CD8+高于亚急性期患儿,CD8+水平低于亚急性期患儿,差异有统计学意义(t=15.938、4.612、13.326、10.731,P<0.05)。见表2。

表2 急性期和亚急性期川崎病患儿免疫功能指标比较 %,

2.3 急性期和亚急性期川崎病患儿炎性因子水平指标比较 急性期川崎病患儿CRP、IL-6和TNF-α水平高于亚急性期患儿,差异有统计学意义(t=18.443、26.424、7.488,P<0.05)。见表3。

表3 急性期和亚急性期川崎病患儿炎性因子水平指标比较

2.4 急性期和亚急性期川崎病患儿心功能水平比较 急性期和亚急性期川崎病患儿LVSF、LVEF、CI和E/A等心功能水平指标差异无统计学意义(t=0.173、0.976、2.477、0.265,P>0.05)。见表4。

表4 急性期和亚急性期川崎病患儿心功能水平比较

3 讨论

川崎病急性期主要是指发病2周内,患儿多表现为持续>5 d的发热,皮疹,颈部淋巴结肿大,球结膜充血,口腔黏膜弥漫充血,手足硬性水肿,皮肤黏膜弥漫性潮红等症状,亚急性期指川崎病发病后2～3周,此阶段患儿仍有发热症状,但多数患儿其他症状均消失[7-9]。目前川崎病发病率已超过风湿热,成为儿童期导致后天心脏病的第一位病因,也是成人期冠状动脉疾病的发病原因之一[10]。

近年来许多学者普遍认为川崎病是一种自身免疫性疾病,T细胞、单核巨噬细胞等免疫活性细胞的活化可导致川崎病患儿免疫功能失调,在川崎病的发生和发展过程中起着重要作用[11,12]。

TIMP1是内源性特异性抑制因子,其水平在心肌纤维化过程中始终增加,被认为是纤维化的标记物。有研究表明,在心肌病的体内模型中,TIMP1缺乏显著降低心肌纤维化,然而,TIMP1是川崎病病情进展和促进组织纤维化中的作用仍有待确定[13]。Gal-3是一种β半乳糖凝集素,作为新型趋化因子,能够诱导单核细胞、巨噬细胞的移动,同时还具有免疫调节作用,诱导TNF-α,白介素类等的分泌,参与多种生理和病理过程[14]。相关研究表明,Gal-3可对T淋巴细胞免疫功能进行有效调节,均可能会引发川崎病、冠脉损伤[15]。GDF-15 可被炎症细胞因子通过 NO 依赖的信号通路诱导表达,是一种内源性抗炎因子,较高表达的的 GDF-15 对巨噬细胞的活化有明显抑制作用,GDF-15不仅可减轻血管的炎性反应,还可以促进血管重塑以及心脏功能修复的过程等[16]。目前已有研究证实GDF-15与调控细胞凋亡、调节炎性反应及心血管疾病存在相关,在正常生理状态下,GDF-15在心肌细胞中表达较少,但在病理状态下或心脏受到应激损伤时,GDF-15可被过量表达,较高的GDF-15对巨噬细胞活化有明显的抑制作用[17]。

综上所述,川崎病患儿在急性期血清TIMP1、GAL-3、GDF-15水平明显升高,可考虑作为判断患儿所处时期的实验室指标,且急性期免疫功能指标、炎性因子水平指标也与亚急性期患儿存在差异,可考虑作为辅助判断指标。