早期药物临床试验健康志愿者心电图筛选检查分析*

张堃,胡朝英,张兰

(首都医科大学宣武医院药学部Ⅰ期临床研究中心,国家老年疾病临床医学研究中心,北京 100053)

早期药物临床试验(Ⅰ、Ⅱa)主要目的是将药物非临床研究,包括毒理学、药动学(pharmacokinetics,PK)及药效动力学(pharmacodynamics,PD)试验结果,转化到人体开展耐受性试验、PK与PD试验,并对非临床研究的动物实验结果进行概念验证,初步评估药物在人体的安全性与(或)有效性[1]。研究者所在的Ⅰ期临床研究中心主要承担Ⅰ期临床试验、生物等效性(bioequivalence,BE)试验和部分Ⅱa期临床试验,其中Ⅰ期临床试验、BE试验主要在健康志愿者中进行,Ⅱa期临床试验在相应患者中进行。如何高效率、高质量筛选符合要求的志愿者是决定临床试验顺利进行的关键环节,其中心电图(electrocardiogram,ECG)是目前普遍应用的志愿者筛选检查方法,ECG的正确收集与判读是保证筛选成功的必要条件之一。笔者对某三级甲等医院Ⅰ期临床研究中心在2021年5月—2022年4月进行志愿者筛选检查的共计1 159份ECG进行回顾性分析,以期帮助药物临床试验研究人员对志愿者筛选过程中ECG相关问题进行梳理,为早期药物临床试验筛选提供参考。

1 资料与方法

1.1资料 某三级甲等医院Ⅰ期临床研究中心2021年5月—2022年4月参与9项Ⅰ期及BE临床试验筛选的志愿者。检查ECG共计1 159份,ECG机均使用Motara ELI-350 ECG机型,数据采集采用人工判定计算机辅助方式进行,由Ⅰ期临床研究中心经过ECG规范化培训的专职医生判读[2]。

1.2纳入标准与观察指标 ①志愿者纳入标准:年龄18～60 岁,身高、体质量、身体质量指数在正常范围内,血压、脉搏、呼吸、体温等生命体征在正常范围或无临床意义,方能进入ECG检查环节;② ECG入选主要指标:窦性心律,心率(heart rate,HR)50～100次·min-1,PR间期110～210 ms,QRS间期 0～120 ms,QTcF≤450 ms(男)/470 ms(女);③ 记录试验项目、志愿者年龄、性别、HR、PR间期、QRS间期、QT间期、 RR间期、QTcB、QTcF以及其他诊断结果。

1.3统计学方法 采用SPSS 26.0版软件进行统计学分析。采用shapiro-wilk法进行正态性检验,正态分布资料采用均数±标准差描述,两组间均数比较采用t检验,多组间均数比较采用方差分析;非正态分布资料采用中位数(四分位数)描述,两组间比较采用Mann-witney非参数检验,多组间比较采用Kruskal-wallis非参数检验。所有统计均为双侧检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般人口学资料 共计1 159例志愿者参加了ECG筛选检查,其中男795例,女364例,男女比为2.18：1,去除其中一项只面向女性志愿者进行筛选的Ⅰ期临床试验的181例,剩余项目男女比为4.34：1。年龄18～57岁,平均(32.62±7.96)岁,中位数32岁,其中女性平均年龄(35.07±7.82)岁,男性平均年龄(31.50±7.78)岁。

2.2ECG指标分析结果汇总

2.2.1基本指标 见表1。

2.2.2ECG筛选结果 ECG直接筛选失败总计61例,占比5.26%,其中PR间期显著缩短(PR<110 ms)13例(21.31%),Ⅰ°房室传导阻滞11例(18.03%),非特异性室内传导延迟(QRS>120 ms)9例(14.75%),窦性心动过速3例(4.92%),右束支阻滞4例(6.56%),窦性心动过缓12例(19.67%),V1-V3T波倒置、QT间期延长、房性心律、交界性心律、广泛ST段压低>1 mv、频发室性期前收缩1例、房早二联律、T波广泛低平倒置、右位心各1例(各占1.64%)。

性别和年龄是影响ECG的重要因素,分析可见不同性别之间主要ECG指标差异有统计学意义,QRS间期和QTcB/QTcF在部分年龄组别之间差异有统计学意义,具体结果见表2,3。

表2 不同性别健康志愿者ECG筛选指标

表3 不同年龄组ECG筛选指标

多数研究方案允许ECG有异常但经研究医生评估认为无临床意义的志愿者入组,常见ECG正常变异统计见表4。

表4 常见ECG正常变异数据

3 讨论

本研究将ECG入排标准定为:窦性心律,HR 50～100次·min-1,PR间期110～210 ms,QRS间期60～120 ms,QTcF ≤450 ms(男)/470 ms(女),且由研究医生判定无异常或异常无临床意义。

从数据统计可见,异位心律仅有4例,占比0.35%,这与招募要求、前期知情问询和生命体征测量等前置筛选环节相关,更长时间的心电图观察或动态心电图筛查[3]对发现心律失常的志愿者更有帮助,对于有潜在心脏毒性的药物临床试验可以考虑更完善的心脏筛查手段。正常HR范围多定义为60～100次·min-1,也有文献支持正常HR为50～90次·min-1,从筛选情况来看,HR 50～59次·min-1总计211例,占比为18.21%,HR 91～100次·min-1总计32例,占比为2.76%,筛选范围定义为50～100次,既可保证志愿者安全性,也可提高筛选效率。对于HR偏慢志愿者应询问有无头晕、黑蒙、心悸等病史,平素有无规律运动或体力劳动等,同时关注其在运动等刺激交感神经兴奋时是否能有相应的HR提升,比单纯的关注HR快慢本身更能体现心脏功能正常与否。PR间期正常范围常定为120～200 ms,也有很多文献报道长(短)PR间期在正常健康人群中普遍存在[4],通常将中度以上(PR>220 ms)房室传导延迟视作有临床意义的研究参数[5],而认为轻度房室传导延迟受到HR、年龄、身高、是否经常锻炼等多种常见因素影响,临床意义不明确,而单纯只有短PR间期(<120 ms),QRS间期正常、无预激波和既往心律失常病史者可能是正常变异。为兼顾筛选效率及保证志愿者安全,将PR间期可接受范围定为110～210 ms,如受试药物对心脏传导可能有影响或方案有明确要求的情况除外。QT间期是心室除极和复极全过程所经历的时间,是药物心脏毒性的关键监测指标,筛选范围较为严格。心率的变化会对QT间期产生不同的影响,选择的校正计算公式不同,则会产生较大偏差的QTc值,在成年人中,Bazett 公式表现出一定的局限性,而在大多数情况下,用Fridericia校正法可能是合适的[2],所以目前多数临床试验方案以QTcF为判定标准。有研究提示,对整体人群而言,Hodges公式表现最佳,对于QT间期与HR“依存度”高的情况而言,Framingham与QTc- Mod公式计算的QTc值功效最好[6]。在各种不同的状态下,对不同人群如何科学选择QTc计算公式,尚需进一步大规模临床研究 。

本次总结的ECG中男性筛败率高于女性,可能与男性在常见筛败原因,比如房室传导异常、显著窦性过缓、室内传导延迟等发生率较高相关。年轻组别(<20岁)筛败率最高,笔者认为除去例数较少造成的偏差外,年轻组别志愿者健康情况未经过时间验证,可能存在正常变异和异常指标的比例高于中年组别的情况,而ECG正常不代表心血管状态一定良好,对于中老年志愿者在进行潜在心脏毒性药物临床试验时应结合既往史、体检和更多有参考价值的检查进行筛选,例如运动平板试验[7]和心脏超声检查等。在心电图筛选检查中,快速准确地判断正常变异与异常心电图也是保障筛选效率和质量的关键一环,从统计结果来看,窦性心律不齐、早期复极、功能性T波改变和左胸导联高电压是最常见的正常变异表现。呼吸性窦性心律不齐常见且为良性,在呼吸周期中,吸气反射性地抑制迷走神经张力,从而增加窦性心率,而在呼气时,迷走神经张力升高至之前的状态,心率降低。在采集心电图时遇到心律不齐的情况可以适当延长观察时间,嘱志愿者屏气通常会消除心律不齐表现。呼吸性窦性心律不齐在年轻人中更常见,随着年龄的增长而变得不明显。大多数文献将心电图上存在早期复极定义为在2个相邻导联上出现J点抬高≥0.1 mV,呈顿挫或切迹的波形[8],在一般人群中的检出率相对较高(5%～13%),在青年男性,尤其是规律运动或体力劳动人员中更为常见,绝大多数无临床意义,但注意发现早期复极心电图表现时应仔细询问志愿者是否曾有晕厥、心悸等恶性心律失常表现[9],如考虑合并有早期复极综合征可能时应避免入组。心电图T波改变也较常见,常见的功能性T波倒置包括持续性幼年型T波(多为V1-V3),过度换气后T波改变以及β受体功能亢进导致的T波低平倒置(多为Ⅱ、Ⅲ、aVF)等,女性多见[10],鉴别T波倒置的原因应结合病史,年龄,具体心电图表现(范围、程度、有无其他异常)等进行综合判定。从统计数据看,左胸导联高电压基本发生在青年男性,其与左室肥大鉴别的要点主要关注年龄、病史(有无高血压和常见心脏疾病临床表现及超声心动检查结果等),心电图有无ST-T改变和电轴左偏也有助于鉴别是否有临床意义。

ECG检查是早期药物临床试验重要的安全性筛查工具,尤其对于有潜在心脏毒性的药物临床试验更应该在筛选期严格把关。ECG检查要求仰卧位至少静息休息≥5 min采集,筛选中一定叮嘱志愿者保持安静,避免使用手机等可能影响ECG数据的行为。ECG采集建议应由经过专业培训的有经验的医生现场采集,既可以保证ECG采集的质量和效率,也可以及时发现ECG异常,避免志愿者进行不必要的后续检查。ECG采集前应按照标准操作程序规定的操作流程进行校准,左右手颠倒是最常见的操作错误,操作过程中要保持精力集中,同时要及时关注ECG异常结果,如发现I导联P波向下,aVR导联P波向上,应及时核对导联位置,如果导联位置无误,且胸导联QRS波电压呈现递减趋势,应考虑是否存在右位心,笔者亲遇右位心1例,结合听诊、询问既往史等不难判定,后续志愿者自行超声心动检查也予以确认。ECG采集应确保基线平稳,判读应由固定的经过规范化培训的医生进行,以保障ECG判读的准确性和一致性[2]。

ECG是早期药物临床研究安全性评估的重要手段,也是志愿者筛选的重要检查方法,应根据试验药物前期非临床研究等数据,科学制定统一的筛选标准。保障志愿者安全是临床试验首要原则,研究者应不断提升ECG判读水平,兼顾筛选效率的同时应确保志愿者避免可能面临的安全性风险。