2022 AHA/ACC/HFSA 心力衰竭管理指南解读*

韩丽珠,尹琪楠,边原,黄雪飞,雷洋,陈祝君,童荣生

(四川省医学科学院·四川省人民医院/电子科技大学附属医院药学部·个体化药物治疗四川省重点实验室,成都 610072)

心力衰竭(heart failure,HF,简称心衰)是指心脏结构或功能异常导致心室收缩或充盈障碍引起的症状和体征的复杂临床综合征[1]。2022年美国心脏病学会(American College of Cardiology,ACC)/美国心脏协会(American Heart Association,AHA)/美国心力衰竭协会(Heart Failure Society of America,HFSA)《心力衰竭管理指南》(简称《指南》)更新的重点内容包括心衰的分类,强调心衰的预防和专业团队的管理,指南指导的药物治疗(guideline directed medical therapy,GDMT)新增钠-葡萄糖共转运体-2抑制药(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors,SGLT2i),并提高了血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制药(angiotensin receptor-neprilysin inhibitors,ARNI)的地位,指导特定疾病相关心衰以及伴并发症的心衰的管理,以及晚期心衰的器械治疗的详尽建议。本文从药物治疗的角度,对心衰患者药物治疗管理进行详尽解读,以期为我国心衰患者的药物治疗提供参考。

1 心衰的分期及分类

ACC/AHA的心衰分期(图1)强调了疾病的发生发展过程,晚期和进展与生存率降低相关。各阶段的治疗干预不同,A期旨在改变危险因素,B期治疗风险因素和结构性心脏病以预防心衰,C期和D期减少症状、降低发病率和死亡率。

图1 ACC/AHA的心衰分期

纽约心脏协会(New York Heart Association,NYHA)的心功能分级用于描述症状性心衰(C期)或晚期心衰(D期)患者的症状和功能。NYHA分级是死亡率的独立预测因子,在临床实践中被广泛用于患者治疗策略的制定,可以随着时间的推移而改变。临床医生初诊时评定心衰患者的基线NYHA分级并进行持续护理治疗,虽然症状性心衰(C期)患者在治疗后可能会出现无症状(NYHA I级),但该患者仍归类为C期心衰。C期心衰患者根据其症状的演变分为新发期、缓解期、持续期和加重期。

《指南》根据左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)将心衰分为射血分数降低的心衰(HF with reduced EF,HFrEF)、射血分数改善的心衰(HF with improved EF,HFimpEF)、射血分数轻度降低的心衰(HF with mildly reduced EF,HFmrEF)和射血分数保留的心衰(HF with preserved EF,HFpEF)。心衰的分类及判定标准见表1。大多数临床试验根据LVEF筛选患者,不同LVEF的患者对治疗的反应和预后不同,而且随着时间的推移,LVEF也是不断变化的(图2),LVEF显著降低提示预后不良。《指南》新引入了HFimpEF的概念,定义为既往LVEF≤40%,目前随访测定LVEF>40%;并且解释HFrEF患者LVEF值改善至>40%,甚至LVEF>50%,也不代表其LVEF恢复或转变为HFpEF,而仍然只是HFrEF的一种亚型,应继续HFrEF的治疗。《指南》指出,心衰的症状和体征往往是非特异性的,利钠肽水平升高支持心衰诊断,但正常水平并不排除HFmrEF或HFpEF,故在这两类心衰中增加了自发(休息)或可激发(如运动、液体刺激)左室充盈压力增加(如利钠肽升高、无创/有创血流动力学测量)的证据,以提高诊断特异性。

表1 根据LVEF进行HF分类

①对于LVEF从轻度降低(41%～49%)改善到≥50%的患者治疗证据有限,目前还尚不清楚这些患者是HFpEF还是HFmrEF。

2 心衰的分期管理

2.1A期心衰和B期心衰的管理 A期心衰(心衰风险期)的管理,即心衰的一级预防。健康的生活习惯,如规律的体育活动;维持正常的体质量、血压和血糖水平;健康的饮食模式和戒烟,可降低心衰患病风险,并且终身受益。收缩压和舒张压升高是症状性心衰发生的主要危险因素,控制高血压可以降低心衰的患病风险。在收缩压干预试验(SPRINT试验)中,与目标收缩压(systolic blood pressure,SBP)<140 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)相比,目标SBP<120 mmHg的对照组心衰发病率降低38%,死亡率降低23%[2]。对2型糖尿病合并心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)或CVD高危的患者进行的多项随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)显示,与安慰药相比,SGLT2i可预防心衰住院[3-5]。其心衰事件改善的机制包括减少体液、降低心脏前后负荷、改变心脏代谢、减少动脉硬化,以及与Na+/H+泵的相互作用。

B期心衰(心衰前期)是无临床症状的心脏结构和功能异常阶段,症状性心衰的风险增加,所有对A期心衰的建议均适用于B期心衰。糖尿病、肥胖和高血压等并发症与无症状左室功能障碍以及无症状进展为有症状的心衰相关,应遵循其指南进行控制。《指南》肯定了血管紧张素转换酶抑制药(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin II receptor blockers,ARB)和β受体阻断药在B期心衰的重要地位,可显著降低急性心肌梗死(myocardial infarction,MI)后及无症状左室功能障碍患者的死亡率和心衰住院率。ARNI在B期心衰的疗效尚不确定,有待PARADISE-MI(前瞻性试验比较ARNI与ACEI在减少MI后心衰事件的优势)试验结果[6]。他汀类药物可以预防MI、急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)和高心血管风险患者的不良冠状动脉疾病(coronary artery disease,CAD)事件,降低心衰发生风险和心衰住院率。A期和B期心衰患者的管理见图3。

图3 心衰风险期(A期)和心衰前期(B期)患者的管理

2.2C期心衰和D期心衰的管理

2.2.1C期心衰 C期心衰的管理分为生活方式干预、容量管理、药物治疗及器械治疗。心衰患者应进行多学科团队管理,解决自我护理的潜在障碍,促进GDMT的实施,降低心衰再住院风险,提高生存率。团队应包括心衰专科医生、护士和药师,以及营养师、心理健康医生、社会工作者、初级保健医生和其他专家。心衰患者的生活方式干预包括心衰的自我护理、运动训练和心脏康复,接种疫苗,建议将钠摄入量减少到2.3 g·d-1以下。有体液潴留的心衰患者,使用利尿药来缓解充血,改善症状:首选袢利尿药;噻嗪类利尿药

可用于轻度体液潴留的高血压心衰患者,也可在袢利尿药无反应时加用;不应单独使用盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)来利尿;对于低钠血症的体液潴留患者可使用抗利尿激素拮抗剂。慢性心衰治疗常用的口服利尿药见表2。

表2 慢性心衰治疗常用的口服利尿药

(1)HFrEF HFrEF患者的药物治疗新增SGLT2i,与肾素-血管紧张素系统抑制药(ARNI/ACEI/ARB)、β受体阻断药、MRA构成GDMT的新四联方案。建议GDMT达到目标剂量,除非不能耐受,具体见表3。根据患者的症状体征和实验室检查,每1～2周频繁地滴定和优化GDMT。

表3 HFrEF(C期心衰)常用药物

肾素-血管紧张素系统抑制药为降低HFrEF患者发病率和死亡率的一线药物:NYHA Ⅱ-Ⅲ级的症状性HFrEF患者首选ARNI;既往或目前有慢性HFrEF症状的患者,ARNI不可行时建议ACEI,若ARNI不可行、ACEI不耐受时建议ARB(Ⅰ,A)。对于可耐受ACEI或ARB的NYHA Ⅱ-Ⅲ级的症状性HFrEF患者,建议换用ARNI以进一步降低发病率和死亡率(Ⅰ,B)。

与ACEI/ARB相比,由于健康状况改善、NT-proBNP降低、左心室重构参数改善等更优,推荐ARNI作为急性

心衰住院患者出院前的新疗法。PARAMID-HF(ARNI与ACEI的前瞻性比较,以确定对心衰全球死亡率和发病率的影响)试验显示,在耐受足够剂量ACEI/ARB的HFrEF症状患者中,与依那普利相比,沙库巴曲缬沙坦显著降低心血管死亡或心衰住院的复合终点20%[7]。在启动ARNI前未接受过ACEI/ARB的患者[PIONEER-HF(沙库巴曲缬沙坦与依那普利对急性心衰病情稳定患者NT-proBNP影响的比较)试验中53%的患者,TRANSITION(急性失代偿事件后HFrEF患者出院前和出院后开始沙库巴曲缬沙坦治疗的比较)试验中24%的患者]中,沙库巴曲缬沙坦显示出相似的疗效和安全性[8-9]。

对于既往或目前有症状的HFrEF患者,建议使用经证实可降低死亡率的β受体阻断药(如比索洛尔、卡维地洛、琥珀酸美托洛尔缓释制剂)来降低死亡率和住院率(Ⅰ,A),还可以改善LVEF,减轻心衰症状,改善临床状态。对于NYHA Ⅱ-Ⅳ级症状性HFrEF患者,若肾小球滤过率>30 mL·min-1·(1.73 m2)-1且血清钾 <5.0 mmol·L-1,建议使用MRA(螺内酯或依普利酮)以降低发病率和死亡率(Ⅰ,A)。依普利酮对醛固酮受体具有较高的选择性,不良反应比螺内酯少。

对于有症状的慢性HFrEF患者,无论是否存在2型糖尿病,指南建议SGLT2i以降低心衰住院率和心血管死亡率(Ⅰ,A)。在合并CVD或伴CVD高危因素的2型糖尿病患者中,使用SGLT2i可预防心衰住院。DAPA-HF(达格列净预防心衰不良结局试验)[10]和EMPEROR-Reduced(恩格列净在慢性HFrEF患者的试验)[11]显示,与安慰药相比,SGLT2i将HFrEF患者心血管死亡或心衰住院的复合终点降低了约25%,并且减少心衰住院(30%)的益处更大。该益处与基线糖尿病状态无关,接受SGLT-2i治疗的患者严重肾脏结局的发生率较低,eGFR下降的速度也较慢。在SOLOIST-WHF(索格列净对2型糖尿病伴恶化性心力衰竭患者心血管事件的影响)试验中,索格列净可将心血管死亡、心衰住院或紧急心衰就诊的复合终点降低33%[12]。

其他治疗药物方面,对于正在接受GDMT的NYHA Ⅱ-Ⅲ级,慢性稳定性HFrEF(LVEF≤35%)患者,若已应用最大耐受剂量β受体阻断药,静息心率≥70次·min-1的窦性心律患者,伊伐布雷定有助于减少心衰住院和心血管死亡(Ⅱa,B)。对于应用GDMT但有症状的HFrEF患者(或不能耐受GDMT的患者),可考虑使用地高辛减少心衰的住院率(Ⅱb,B)。在特定的高危HFrEF患者以及已经接受GDMT治疗而近期心衰恶化的患者,可考虑可溶性鸟苷酸环化酶激动剂(维利西呱)以减少心衰住院和心血管死亡(Ⅱb,B)。需要注意的是,对于没有特定适应证[如静脉血栓栓塞、心房颤动(房颤)、既往血栓栓塞事件或心源性栓塞]的慢性HFrEF患者,不推荐进行抗凝治疗。

《指南》指出需要关注HFrEF患者管理中常见的未经证实有价值甚至有潜在风险的药物,包括:抗心律失常药物;非甾体抗炎药;治疗2型糖尿病的药物,包括噻唑烷二酮类和二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制药;钙通道阻滞剂;以及维生素、激素和营养补充剂,具体见表4。

表4 可能导致或加剧心衰的处方药物

(2)HFmrEF HFmrEF患者应按需使用利尿药,SGLT2i有利于降低心衰住院率和心血管死亡率(Ⅱa,B)。EMPEROR-Preserved(恩格列净用于慢性HFpEF患者试验结局)显示,SGLT2i恩格列净对LVEF>40%和利钠肽升高的症状性心衰患者具有显著益处[13],心衰住院时间或CVD死亡的主要复合终点减少21%,主要是心衰住院时间显著缩短29%,而对全因死亡率无影响。益处还包括心衰住院总人数显著减少,eGFR下降斜率降低,以及52周时生活质量适度改善,并且都与基线时是否存在糖尿病无关。EMPEROR-Preserved研究中,1 983例LVEF为41%～ 49%的患者亚组中,恩格列净降低了主要复合终点(心血管死亡或心衰住院)的风险。尽管在LVEF亚组(41%～49%、50%～60%和>60%)之间主要终点获益没有显著差异,但LVEF较高(>62.5%)时,主要复合终点、首次和复发性心衰住院的获益较低。

对于既往或目前有症状的HFmrEF患者,可考虑使用对HFrEF有循证证据的β受体阻断药、ARNI/ACEI/ARB和MRA,以降低心衰住院和CVD死亡的风险,特别是在该LVEF范围较低的患者(Ⅱb,B)。HFmrEF患者应重复评估LVEF以确定其疾病进程的轨迹,并诊断特异性疾病(如CAD、结节病、淀粉样变性)进行相关治疗。

(3)HFimpEF 治疗后的HFimpEF患者,即使可能成为无症状,都应继续进行GDMT,以防心衰和左室功能障碍复发(Ⅰ,B)。尽管GDMT可以改善HFrEF患者的症状、功能、LVEF以及逆转重塑,但大多数患者左室功能和结构异常并未完全正常化,症状和生物标志物异常可能持续或再次发生。许多认为已从心衰恢复且症状消失、LVEF和利钠肽水平改善的患者在停用GDMT后会复发,需要持续治疗。对于没有改善的患者(即仍有症状或左室功能不全的患者),GDMT不仅应该继续,而且应该优化。在一项开放标签RCT中,对既往扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)患者分阶段停用心衰药物,这些患者目前无症状,其LVEF从<40%改善至≥50%,其左室舒张末期容积已正常化,并且NT-proBNP<250 ng·L-1,结果40%的患者在6个月内复发心肌病和心衰[14]。

(4)HFpEF HFpEF非常普遍,占所有心衰患者的50%,与发病率和死亡率显著相关。HFpEF是一种异质性疾病,由高血压、糖尿病、肥胖、CAD、慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)等并发症和特定病因(如心脏淀粉样变性)引起。HFpEF患者的管理方面,应用利尿药减轻充血,改善症状,识别和治疗特定病因,以及管理并发症。SGLT2i有助于降低HFpEF患者心衰住院率和CVD死亡率(Ⅱa,B)。对于特定的HFpEF患者,MRA、ARB、ARNI可能降低住院率,尤其是在该LVEF范围较低的患者(Ⅱb,B)。

(5)特定疾病相关的心衰 LVEF≤35%的心衰患者,若冠状动脉解剖结构合适,血运重建联合GDMT有助于改善症状、心血管住院和长期全因死亡率(Ⅰ,B)。心脏瓣膜病(valvular heart disease,VHD)相关心衰患者,应根据临床实践指南以多学科方式管理VHD,防止心衰恶化和不良临床结局(Ⅰ,B)。伴有慢性重度继发性二尖瓣反流(mitral regurgitation,MR)的HFrEF患者,建议先优化GDMT,再干预继发性MR(Ⅰ,C)。对于特定的野生型或突变型转甲状腺素蛋白型心脏淀粉样变且NYHA I-III级症状性心衰患者,转甲状腺素蛋白四聚体稳定剂(氯苯唑酸)可降低心血管疾病的发病率和死亡率(Ⅰ,B)。心脏淀粉样变合并房颤的患者,无论CHA2DS2-VASc评分如何,均推荐抗凝以降低卒中风险(Ⅱa,C)。

2.2.2D期心衰 D期心衰,即晚期心衰,建议及时转诊心衰专科团队,审查心衰管理并评估晚期心衰治疗(如左室辅助装置、心脏移植、姑息治疗和正性肌力药物)的适用性(Ⅰ,C)。对于晚期心衰合并低钠血症的患者,容量限制以减少充血症状的益处不确定(Ⅱb,C)。对GDMT和器械治疗无效,符合且正在等待机械循环支持(mechanical circulatory support,MCS)或心脏移植的晚期心衰患者,持续静脉应用正性肌力药物作为桥接治疗是合理的(Ⅱa,B)。对于特定的D期心衰的患者,已接受最佳GDMT,但不适合MCS或心脏移植者,持续静脉应用正性肌力药物可被视为控制症状和改善功能状态的姑息治疗。C期和D期HErEF的管理见图4。

图4 C期和D期HFrEF的治疗

3 急性失代偿性心衰住院患者

对于心衰住院患者,应评估充血的严重程度及灌注是否充足,评估常见的诱发因素及患者的疾病进程,解决可逆因素,建立最佳容量状态,实现GDMT的优化和维持。需要住院治疗的HFrEF患者,除非有禁忌证,否则应继续并优化已有的GDMT以改善预后(Ⅰ,B);未启动GDMT的患者,应在住院期间临床稳定后即开始应用(Ⅰ,B)。对于住院期间出现肾功能轻度下降或无症状性血压下降的心衰患者,不应常规停用利尿和其他GDMT(Ⅰ,B),若需停用GDMT,也应尽快重新启动并进一步优化。

有明显液体超负荷证据的心衰患者,应及时静脉应用利尿药以改善症状和降低发病率(Ⅰ,B)。当利尿不足以缓解充血症状和体征时,可采用以下2种方案加强利尿:①增加静脉袢利尿药剂量;②添加另一种利尿药(Ⅱa,B)。失代偿性心衰住院患者在无全身低血压的情况下,静脉应用硝酸甘油或硝普钠可作为利尿药的辅助治疗以缓解呼吸困难(Ⅱb,B)。

心衰住院患者,建议使用低分子肝素、普通肝素、磺达肝癸钠或直接口服抗凝药(direct-acting oral anticoagulants,DOAC)以预防深静脉血栓形成和肺栓塞。对于心源性休克患者,应静脉应用收缩血管药物以维持全身灌注和终末器官功能,当药物手段无法支持心功能以维持终末器官功能时,可临时应用MCS。

4 合并症的管理

多病共患在心衰患者中很常见,>85%的患者合并2种以上慢性疾病。高血压、缺血性心脏病、糖尿病、贫血、CKD、病态肥胖、虚弱和营养不良是心衰患者最常见的并发症,伴并发症的心衰患者治疗建议见图5。

图5 伴合并症的心衰患者治疗建议

2022年《指南》在2013年和2017年版基础上进行了更新和整合,更新的重点包括心衰的分类新增HFimpEF,强调心衰的预防,指导特定疾病相关心衰以及伴合并症的心衰的管理。药物治疗方面,HFrEF的GDMT新增SGLT2i并提高了ARNI的地位,对β受体阻断药具体制剂进行了限定,对GDMT药物起始剂量和目标剂量进行明确推荐,强调了SGLT2i在HFmrEF和HFpEF中的重要作用。本文从药物治疗的角度对指南进行详尽解读,以期为我国心衰患者的药物治疗提供参考。