卡瑞利珠单抗致肌炎心肌炎肝损伤及重症肌无力1例

张扬,曾芳,刘易慧

(1.湖北省中医院药剂科,武汉 430061;2.湖北中医药大学附属医院药剂科,武汉 430061;3.湖北省中医药研究院,武汉 430074; 4.华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部,武汉 430022)

1 病例介绍

患者,男,64岁,2022年5月16日因眼睑下垂、视物模糊2周,伴头昏、恶心呕吐、胸闷至华中科技大学同济医学院附属协和医院就诊,行溴吡斯的明实验后眼睑下垂症状稍好转,以“重症肌无力”收住入院。入院体检:体温36.3 ℃,脉搏89次·min-1,呼吸20次·min-1,血压111/77 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),双侧眼睑明显下垂,眼球活动受限,四肢肌力均为4级。辅助检查,心肌酶:肌酸激酶(creatine kinase,CK)2 781 U·L-1,肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme,CK-MB)73.3 ng·mL-1,超敏肌钙蛋白Ⅰ(hypersensitive troponin I,hs-cTnI) 83.3 ng·L-1,肌红蛋白2 868.7 μg·L-1,B型利钠肽<10.0 pg·mL-1。肝功能:丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotrasferase,ALT)95 U·L-1,天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotrasferase,AST)218 U·L-1。胸部CT示:心包膜局限性稍厚或心包少许积液可能。肌电图示:肌源性病损可能。重症肌无力相关抗体:阴性。抗肌炎抗体谱:抗SSA/Ro抗体阳性。24 h心电监测示:窦性心律,偶发多形性室性期前收缩,偶发房性期前收缩。心脏超声:射血分数(ejection fraction,EF)67,左心房增大。甲状腺超声无明显异常。2022年3月于外院确诊为肺癌术后淋巴结转移。入院诊断:重症肌无力,肝功能不全,肌炎,肺癌术后转移。

患者2022年3月29日确诊为非小细胞肺癌后开始行第1周期免疫(卡瑞利珠单抗200 mg,苏州盛迪亚生物医药有限公司,药品批号不详)联合化疗(注射用紫杉醇白蛋白结合型460 mg+卡铂注射液0.49 g)治疗,耐受可。第1周期化疗前常规检查:ALT 25 U·L-1,AST 18 U·L-1,CK 39 U·L-1,hs-cTnI 2.4 ng·mL-1,心电图检查提示窦性心律。2022年4月21日开始行第2周期治疗,化疗前常规检查:ALT 33 U·L-1,AST 18 U·L-1,CK 38 U·L-1,hs-cTnI 1.3 ng·mL-1,窦性心律。2022年5月2日(第2周期治疗11 d后)出现眼睑下垂,晨轻暮重,伴视物模糊,眼球发胀,伴恶心、呕吐、头昏、胸闷,严重时不敢睁眼、肢体乏力,于外院眼科就诊行眼部相关检查(具体不详)及颅脑磁共振成像检查均未见明显异常。2022年5月16日为进一步诊治来华中科技大学同济医学院附属协和医院,入院完善相关检查,同时邀请心内科会诊后考虑患者为卡瑞利珠单抗所致肌无力及心肌损伤。

2022年5月16日入院后给予静注人免疫球蛋白(pH4)27.5 g冲击治疗5 d,小剂量地塞米松磷酸钠注射液10 mg联合抗胆碱酯酶药物甲硫酸新斯的明注射液2 mg泵入维持,及其他对症治疗。2022年5月18日:ALT 86 U·L-1,AST 136 U·L-1,CK 1 020 U·L-1,hs-cTnI 42.5 ng·L-1。患者心肌酶及肝酶均较入院时显著下降,继续维持当前治疗方案。2022年5月21日:ALT 24 U·L-1,AST 59 U·L-1,CK 295 U·L-1,CK-MB 32.23 ng·mL-1,hs-cTnI 37.2 ng·L-1,恶心、呕吐、胸闷症状明显好转。2022年5月26日眼睑下垂较前好转,肝酶及心肌酶较前显著下降,病情稳定,予以出院,出院诊断:肌炎、重症肌无力轻度全身型、心肌损伤、肝功能不全。

2 讨论

2.1卡瑞利珠单抗与免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs)的关联性分析 患者2022年3月29日确诊非小细胞肺癌,采用化疗(紫杉醇+卡铂)联合免疫治疗(卡瑞利珠单抗)行第1周期抗肿瘤治疗,辅以雷贝拉唑护胃,甲硫氨酸维B1护肝,托烷司琼止吐等治疗,耐受良好。2022年4月21日以同样方案行第2周期治疗,2022年5月2日出现眼睑下垂,严重时不敢睁眼并呈现晨轻暮重,视物模糊,眼球发胀,伴恶心、呕吐、头昏、胸闷、肢体乏力。患者2次化疗前实验检查均无异常,第2次免疫治疗11 d后出现上眼睑下垂、视物模糊、胸闷及肢体乏力等症状,入院检查提示肌炎、心肌炎、肝损伤及重症肌无力,患者既往无其他疾病,排除自身疾病影响,怀疑因药物引起的多系统损伤。患者化疗期间使用的紫杉醇、卡铂、雷贝拉唑、甲硫氨酸维B1及托烷司琼均未见引起多系统受损的报道,仅卡瑞利珠单抗有引起多系统损伤的irAEs报道[1],且发生irAEs的时间通常为治疗后1～6个月[2]。该患者出现相关不良反应的时间与报道相符,经免疫球蛋白、糖皮质激素联合抗胆碱酯酶药物治疗后症状好转,根据诺氏药物不良反应评分量表[3],卡瑞利珠单抗致本患者肌炎、心肌炎、肝损伤及重症肌无力不良反应的因果关系评分为6分(很可能有关),(总分≤0为可疑,1～4分为可能有关,5～8分为很可能有关,≥9分表明药物与不良反应的因果关系为确定),见表1。根据美国卫生和公共服务部发布的常见不良反应术语评定标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)[4],该患者不良反应事件严重程度评定为3级。

表1 诺氏不良反应评分量表

2.2免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)引起irAEs的临床表现及发生机制 卡瑞利珠单抗主要药理作用是通过抑制免疫检查点的活性,恢复并提高效应T淋巴细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力,从而杀灭肿瘤,达到治疗肿瘤的目的[5],但其在发挥抗肿瘤作用的同时,也会发生irAEs。

研究显示,ICIs相关irAEs的总体发生率79%～82%,其中12%～14%的毒性为3或4级。毒性可发生在任何组织和器官,中位发生时间为治疗后的2～16周,启动免疫治疗的前4周内首次发生毒性的风险最高[6]。ICIs常见的不良反应主要有毛细血管增生症、肝功能受损、甲状腺功能减退、乏力、贫血等。肌炎、心肌炎及重症肌无力属罕见不良反应[7]。大多数ICIs相关心肌炎病例是孤立发生的,临床表现为疲劳、胸痛或心悸等,典型特征是心肌损伤生物标志物如B型钠尿肽或N末端脑钠肽前体、心肌肌钙蛋白和CK-MB水平升高。重症肌无力为ICIs治疗后引起的神经系统不良反应(neurologic adverse events,NAEs),发生率为1%～5%[8],患者经常伴有肌炎和(或)心肌炎,又称免疫重叠综合征,这类患者的死亡风险极高[9]。ICIs引起的重症肌无力的主要临床症状为眼部症状[一半以上的患者有上睑下垂和(或)复视]、四肢肌力减退、吞咽困难和呼吸困难,部分患者血清肌酸激酶升高,提示患者可能同时伴有心肌炎[5]。该患者第2次使用卡瑞利珠单抗后11 d引起多系统毒性反应,与该药物不良反应发生进程相符。以眼睑下垂、视物模糊起病,同时伴随乏力、胸闷等症状。入院检查肝功能异常,心肌损伤标志物升高,肌电图提示肌炎,新斯的明实验阳性,多学科会诊后确诊为ICIs引起的肌炎、心肌炎、肝损伤及重症肌无力。

ICIs引起irAEs的确切机制尚不明确,可能有以下几种:①肿瘤细胞和正常组织间存在某些高度同源的抗原或表位,ICIs引起的免疫反应上调可能导致肿瘤同源抗原的异位识别,从而引发正常组织的免疫反应;② ICIs诱导的T细胞库的改变(如多样化)可能会扩大自反应性T细胞亚群,从而引发自身免疫性反应[10];③ ICIs可促使循环中炎症因子增加,当其在身体组织中蓄积到一定量时会引发免疫相关不良反应。④ICIs通过促进针对器官组织的自身抗体的形成,引起组织免疫性损伤[11]。

2.3ICIs相关irAEs的治疗 irAEs的治疗方式取决于受损的组织及irAEs分级。目前,针对irAEs国内外已发布多个指南,分别指出各自的分级标准及管理策略[12-13]。根据CTCAE分级,1级irAEs往往无症状或症状轻微,通常无需停药和治疗;2级irAEs常表现为与年龄相当的工具性日常生活活动受限,需停药直至症状完全缓解;3级irAEs导致患者住院或延长住院时间,严重者导致自理性日常生活活动受限甚至致残;4级irAEs常危及生命需要紧急治疗,因此3或4级患者需永久停用ICIs并直接开始针对性治疗。治疗药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、免疫球蛋白及单克隆抗体,必要时可以行血浆置换[14]。不同组织损伤,治疗方式有所差异,例如,糖皮质激素是ICIs相关心肌炎最主要的治疗药物[15],而单纯糖皮质激素治疗可能加重免疫引起的重症肌无力症状,常需要激素联合免疫抑制剂或免疫球蛋白治疗[16]。因此,对于ICIs引起多系统受累的irAEs需医生根据临床经验对患者采取个体化治疗。该患者卡瑞利珠单抗治疗后引起肌炎、心肌炎、肝损伤及重症肌无力的免疫重叠症,导致患者住院及日常活动受限,根据CTCAE分级为3级,故应永久性停用ICIs,该患者入院后采取小剂量糖皮质激素联合免疫球蛋白及抗胆碱酯酶药物治疗后症状好转。

ICIs引起多系统受损的irAEs罕见,早期临床表现往往不典型,常不易发觉,且尚无确切诊断标准,给临床早期诊断和治疗带来很大困难。本例患者初始症状表现为上眼睑下垂、胸闷、肢体乏力。先后就诊于眼科及神经内科,最后心内科会诊后得以确诊。因此,对于使用ICIs的患者用药期间应密切监测相关实验指标,提倡多学科会诊,以便早诊断早治疗,最大程度改善预后。目前,对于多系统受累的irAEs尚无统一治疗策略,需要更多的案例报道及荟萃分析给临床治疗提供循证医学证据。