帕金森病伴抑郁的研究进展

方 芳，周泽贤，赵东民

（南宁市第八人民医院，广西 南宁 530000）

帕金森病（Parkinson ’s disease，PD）是一种常见于中老年群体的神经系统变性疾病，临床上以运动迟缓为核心症状，静止性震颤、肌强直、姿势平衡障碍为主要特征。非运动症状可以发生于PD 病程的任何阶段，近半数的PD 患者伴有抑郁，并常伴有焦虑。PD 伴发抑郁（Parkinson ’s disease depression,PDD）会严重影响患者的肢体运动功能，加快其认知功能下降，影响生活质量，增加照料者负担及患者家庭的经济负担[1]。本文针对PD 伴抑郁的流行病学、发病机制、危险因素、诊断及治疗作一综述。

1 PDD 的流行病学

PDD 是PD 常见的非运动症状之一。一项中国的Meta 分析[2]纳入7482 例PD 患者进行研究，发现其PDD 发生率为43.0%。其中，轻度抑郁占69.9%，中度抑郁占22.7%, 重度抑郁占7.4%。使用不同评估工具进行抑郁症状判定所得PDD 发生率如下：流调中心抑郁量表38.1%、汉密尔顿抑郁量表43.0%、贝克抑郁问卷46.0%、Zung 抑郁自评量表41.0%。该研究选择将汉密尔顿抑郁量表的判定结果作为最终结果。有研究表明，男性PD 患者的PDD 发生率为40.0%，女性PD 患者的PDD 发生率为43.0% ；起病年龄≥60 岁者的PDD 发生率为40.2%，＜60 岁者为45.3% ；病程≤5 年者的PDD 发生率为43.2%，病程＞5 年者为44.4% ；帕金森统一量表（UPDRS Ⅲ）得分＞25 分者的PDD 发生率为45.4%，得分≤25分者为39.1%。国外的研究发现，PD 患者的PDD 发生率与评估和诊断标准、患者的特征、合并症以及疾病的阶段密切相关。有研究显示，门诊PD 患者的PDD 发生率为40.4%，住院PD 患者的PDD 发生率为54.3%，重度抑郁者约占所有PDD 患者的20%[3]。PD患者罹患抑郁症的风险是年龄、性别和合并症相匹配普通人群的四倍[4]。国外一项近期的大样本研究发现，38% 的初发PD 患者会在确诊后1 年内诊断PDD[5]，在不合并痴呆症的中晚期PD 门诊患者中，有70% 的患者诊断PDD。有研究表明，原发性震颤患者和肌张力障碍患者的抑郁症患病率、严重程度与中晚期PD患者相似。值得注意的是，PDD 可能会被误诊、漏诊，如伴发疲劳、睡眠障碍和消瘦的抑郁症可能会被直接归因于PD，而不是PDD[6]。

2 PDD 的发病机制

有研究指出，眶额- 基底节- 丘脑通路、基底节-叶- 边缘通路与PDD 的发生、发展密切相关。与不伴抑郁的PD 进行比较，PDD 影像学表现为纹状体多巴胺转运体大面积缺失、额叶低灌注、尾状核- 额叶环路糖代谢减少[7]。研究发现，PDD 与眶额回和右颞上极皮层区域灰质(GM) 体积的减少有关。相关抑郁症状的严重程度与颞叶内侧、前、中扣带皮层、海马旁回、眶额回和右颞上极皮层区域的GM 体积呈负相关[8]。研究表明，相关通路的多巴胺能神经元变性可导致眶额皮层功能障碍，影响位于中缝背核的5-羟色胺(5-HT)神经元，从而引发抑郁。单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和PET 成像显示，PDD 患者的腹侧纹状体（左侧）会显示多巴胺（DAT）和去甲肾上腺素（NERT）转运蛋白的PET 配体结合降低，并会出现其他边缘结构的去甲肾上腺素能功能障碍[9]。SPECT显示，PDD 患者的左扣带回皮层、右尾状核、双侧纹状体和壳核、丘脑会出现DAT 降低[10]。还有研究发现，PD 患者左尾状核和原发性肌张力障碍患者左壳核的DAT 降低与其伴发抑郁的严重程度呈正相关。双侧壳核和尾状核的多巴胺能代谢降低也与PD 抑郁症的严重程度呈正相关。以上相关多巴胺成像研究均提示，多巴胺能去神经支配在PDD 的发病机制中起重要作用。通过调节去甲肾上腺素能（NE）和5-羟色胺能（5-HT）可进行抗抑郁治疗。NE 和5-HT 系统可通过调节纹状体神经元活动来调节情绪。NE 在化学结构上属于儿茶酚胺，其既是一种神经递质，也是一种激素；5-HT 是一种吲哚衍生物，又名血清素，是一种抑制性神经递质，在大脑皮层及神经突触内含量很高；二者在情绪调节中起到非常重要的作用。PD 患者会出现广泛的脑部损害、NE 和5-HT 的大量消耗，这会加重PD 基底神经节功能失调，引起情绪调节方面的问题，从而易引发PDD。有研究表明，基因rs78162429、rs1545843 的多态性与抑郁症相关[11]。SLC6A15、TPH2 和BDNF85 的基因变异与PDD 之间存在关联。

3 危险因素

国外一项系统回顾发现，PDD 的影响因素包括年龄（年龄越大风险越大）、性别（女性更为多见）、多巴胺能药物治疗（剂量越大风险越大）、疾病严重程度（帕金森症状越严重风险越大）。另一项国外的研究[12]表明，女性、中- 重度PD、早发型PD、既往精神病史、自主神经障碍、认知障碍、睡眠和觉醒障碍是PDD 的危险因素。国内外的研究结果类似。国内程农梅等[13]研究发现，自我评价生活质量差、病程长、霍亚分期量表（H-Y）分级高、帕金森统一量表（UPDRS）评分高、左旋多巴用药剂量大是PDD的危险因素。国内其他研究[14]发现，H-Y 分级、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分与PDD 发生的风险呈正相关。

4 诊断

抑郁症状可出现在PD 发病前或PD 的各个阶段，故早期识别、早期诊断、早期干预、早期治疗PDD 具有重要意义。目前国内常用的PDD 诊断标准[15]如下：（1）符合英国PD 协会脑库诊断标准或中国PD 诊断标准，确诊为原发性PD；（2）符合精神障碍诊断与统计手册（DSM-IV）中抑郁发作的诊断标准。有研究[16]发现，在多种抑郁相关评估量表中，Beck 抑郁自评问卷、Montgomery-Asberg 抑郁评定量表、15 项老年抑郁量表能更敏感及特异性地发现PDD 患者的抑郁症状。

5 治疗

5.1 非药物治疗

针对PDD 进行心理干预是能够获益的，例如采用认知行为疗法进行心理干预[17]。目前临床上对重复经颅磁刺激治疗PDD 效果的研究结果好坏参半[18]。对于存在严重或难治性抑郁症的PD 患者，电惊厥疗法有效且耐受性良好[19]。目前相关非药物治疗在国际上的研究热点包括：心理治疗（远程健康认知行为治疗、人际关系治疗）、脑刺激（经颅直流电刺激、重复经颅磁刺激），研究尚在进行中，仍未得出结论。

5.2 药物治疗

常用于治疗PDD 的药物包括5- 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5- 羟色胺/ 去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类抗抑郁药物（TCAs）等。帕罗西汀、文拉法辛常用于 PDD 的治疗，二者在PD 治疗指南中的推荐等级为 B 级；地昔帕明和去甲阿米替林的推荐等级为 C 级。西酞普兰不良反应较小，也可考虑用于治疗PDD。启用TCAs 治疗需慎重，对于直立性低血压患者和有心血管疾病、猝死、心律失常或传导缺陷家族史的患者，应尽量避免使用。在多巴胺受体激动剂中，普拉克索用于PDD 治疗的推荐等级为B 级，罗匹尼罗、罗替戈汀和B 型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂的相关疗效尚待进一步研究。使用左旋多巴/卡比多巴肠凝胶的持续肠内输注疗法或阿扑吗啡的持续皮下输注疗法对PDD 患者进行治疗，除了对其PD 运动症状和生活质量有改善外，还可以治疗抑郁症状[20]。

6 展望

PDD 可能发生在PD 的任何阶段，并可能缩短患者的预期寿命，加重其运动症状，增加其痛苦和照料者的负担。如果临床上发现中老年患者有情绪低落、对生活丧失兴趣、睡眠障碍、注意力不集中的情况，均需警惕其是否出现PD，或者抑郁，抑或是PDD。临床早期识别、干预相关危险因素、针对抑郁进行治疗，可有效缓解PDD 患者的病情。对于PDD 的治疗，目前除非药物治疗、药物治疗外，基因相关研究也在进行，期待未来能发现相关基因突变的靶向治疗途径，使更多PDD 患者获益。