磷酸西格列汀中间体的合成工艺改进

张书晴，薛星星，薛浩天，梁明明，齐婷婷，苏为科，周嘉第

（浙江工业大学，长三角绿色制药协同创新中心，杭州 310014）

糖尿病作为严重影响人类生命健康生活治疗的慢性代谢性疾病，全世界在该领域上一直保持着较高的科研投入[1]。与此同时，系列对应靶点及其药物也相继产出，造福了广大糖尿病患者。作为首个以DPP-4为靶点的西格列汀，其凭借着低血糖发生率低、可口服、既可以降低餐后血糖，又可以降低空腹血糖等显著特点，在全球的临床指南中得到了充分的认可[2-3]。而4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯(1)是西格列汀合成的关键中间体，开发兼具安全、绿色及高效的4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯合成方法具有较高的应用价值[4]。

4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯，英文名Methyl 3-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate，其结构式为：

磷酸西格列汀，英文名Sitagliptin phosphate monohydrate，化学名7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑酮[4,3-a]吡嗪磷酸盐一水合物(2)，其结构式为：

目前合成4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯的常用方法有2种：

1）以1,2,4-三氟苯(3)为原料，以氯磺酸和氯化锌为氯化剂与多聚甲醛反应生成2,4,5-三氟苯甲基氯(4)，在相转移催化剂四丁基氯化铵的作用下，经取代、水解反应后得到2,4,5-三氟苯乙酸(5)[5-6]；2,4,5-三氟苯乙酸与麦氏酸、特戊酰氯及二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶（DMAP）的作用下缩合后，并在甲醇中脱羧生成4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯。该工艺所述的氯甲基化反应的收率均较低，且虽以氯磺酸为氯化剂的反应体系最高收率可达65%，但在工业化生产中，氯磺酸具有较浓烈的刺激性气味，安全性较差。

2）以2,4,5-三氟溴苯为原料，先与异丙基氯化镁进行格氏交换反应生成2,4,5-苯基溴化镁后再与烯丙基溴偶联生成2,4,5-三氟烯丙基苯，再在三氯化钌的催化下被高碘酸钠氧化生成2,4,5-三氟苯乙酸[7-8]；2,4,5-三氟苯乙酸与麦氏酸特戊酰氯及二异丙基乙胺和DMAP 的作用下缩合后在甲醇中脱羧生成4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯。该路线对无水无氧的要求较高，需在惰性气体的保护下进行反应，操作过程较难，且催化剂三氯化钌和氧化剂高碘酸钠的价格较贵。

本研究在方法1的技术上改进，氯甲基化反应选择硫酸和氯化钠的反应体系，避免使用刺激性气味的氯磺酸；以2,4,5-三氟苯甲基氯制备格氏试剂与二氧化碳反应生成2,4,5-三氟苯乙酸，避免使用剧毒的氰化物[9-13]；2,4,5-三氟苯乙酸在二环己基碳二亚胺（DCC）和DMAP 的作用下直接与麦氏酸加合后在甲醇溶液中脱羧，以降低三废的生成[14]。

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

1,2,4-三氟苯，浓硫酸，氯化钠，氢氧化钠，碳酸钠，多聚甲醛，乙基溴化镁，氯化铵，二氯甲烷，四丁基溴化铵，甲醇，四氢呋喃（THF），2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF），麦氏酸，DMAP，DCC，镁屑，分析纯。氮气，二氧化碳，工业品。

带搅拌、滴液漏斗等的烧瓶；安捷伦1100Series液相色谱仪，600MHz型核磁共振仪。

1.2 化合物的合成

1.2.1 2,4,5-三氟苯甲基氯

将多聚甲醛（7.0 g，0.25 mol）溶于20 mL 质量分数98%的浓硫酸（0.4 mol）并倒入100 mL 圆底烧瓶内，在冰浴中缓慢加入的氯化钠（17.5 g，0.3 mol）直至溶解，室温搅拌10 min后加入1,2,4-三氟苯(3)（13.2 g，0.1 mol）并加入四丁基溴化铵（1.6 g，5.0 mmol）作为相转移催化剂，在60 ℃下进行反应5 h。将反应液倒入40 g 碎冰中进行反应淬灭，再加入二氯甲烷（4×40 mL）进行萃取，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥。将有机相浓缩后进行减压蒸馏，最高可得2,4,5-三氟苯甲基氯(4)15.3 g，收率为85.2%。

化学反应式为：

1.2.2 2,4,5-三氟苯乙酸

将镁屑（1.2 g，50 mmol）及15 mL 二甲基四氢呋喃置于三口瓶中为物料A，将2,4,5-三氟苯甲基氯（1.8 g，10 mmol）溶于35 mL 二甲基四氢呋喃中，并置于恒压滴液漏斗内为物料B，体系进行氮气置换，向物料A中滴加5滴物料B，并在氮气的保护下将微量乙基溴化镁快速加入三口瓶中，体系降温至5 ℃左右，开始快速搅拌，缓慢滴加原料约8 s/滴。滴完5 min 后反应完毕。反应液在反应的过程中由澄清透明慢慢变成灰褐色。将镁屑过滤，并将氮气球换成二氧化碳气球作为缓冲，将体积流量60 mL/min 的二氧化碳通入反应烧瓶内，在0 ℃下持续搅拌反应4 h。

将反应液倒入饱和氯化铵溶液中淬灭，并将反应液淬灭在50 mL饱和氯化铵水溶液中。用二氯甲烷及水对反应液进行萃取并合并有机相，将有机相浓缩在冰浴中用稀NaOH 调节pH 至11，过滤不溶性物质，在冰浴中将滤液调节pH至1～2，将析出固体抽滤，得到1.64 g 白色固体，收率为88.6%。

化学反应式为：

1.2.3 4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯

将2,4,5-三氟苯乙酸（1.9 g，0.1 mol）、麦氏酸（1.7 g，0.12 mol）和4-二甲氨基吡啶（1.22 g，0.1 mol）溶于40 mL 二氯甲烷中，并置于100 mL 的三口圆底烧瓶内，保持温度为10 ℃。将DCC（2.06 g，0.1 mol）溶于10 mL 二氯甲烷中，并添加到恒压滴液漏斗内，保持温度10 ℃，并开始缓慢滴加DCC 溶液，20 min 滴加完成后，并持续搅拌1 h。反应过程中会有二环己基脲不溶性沉淀析出。反应完成后，过滤反应物料，除去沉淀。此后，将分离的有机层加入到预冷的纯化水中，再次过滤沉淀，并放入冰箱冷藏2～4 h后，看是否还会析出二环己基脲，如还有析出，可以再次过滤若无沉淀析出则表明已完全除去二环己基脲。

将反应液在室温下用氢氧化钠水溶液将2相溶液的pH调节至11～12。分离有机层反应液，并冷却至0～5 ℃。将沉淀的产物过滤、酸化洗涤并在45～50 ℃下减压干燥以得到麦氏酸的加合物。粗产品收率为96%。反应液经后处理后溶解在甲醇溶液中，并于65 ℃下搅拌反应2 h。将反应液浓缩后减压蒸馏即可得到浅黄色的4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯的粗产品。用质量分数5%的碳酸钠溶液进一步处理该浅黄色残余物以将pH 调节至7～8。调节pH 后，用二氯甲烷溶解浅黄色残余物后，和水进一步洗涤并合并的二氯甲烷有机层。在减压下蒸馏二氯甲烷以获得2.36 g 浅黄色产物，2步总收率为86%。

化学反应式为：

产物熔点38～41 ℃。1H NMR（600 MHz，CDCl3）∶δ7.06（dt，J=8.8，7.9 Hz，1H），6.96（td，J=9.5、6.7 Hz，1H），3.86（s，2H），3.77（s，3H），3.56（s，2H）。MS(EI)∶m/z=246.18%（100%）[M+H]+。

2 结果与讨论

2.1 2,4,5-三氟苯甲基氯的合成

1,2,4-三氟苯与多聚甲醛在浓硫酸及氯化钠的反应体系中制备生成2,4,5-三氟苯甲基氯。考察了反应温度及1,2,4-三氟苯（C6H3F3）、多聚甲醛（(CH2O)m）及氯化钠的摩尔比（以1,2,4-三氟苯为“1.0”计）对2,4,5-三氟苯甲基氯收率的影响，结果见表1。

表1 氯甲基化反应条件筛选Tab 1 Screening of chloromethylation reaction conditions

由表1 可知，当反应温度为60 ℃，1,2,4-三氟苯、多聚甲醛及氯化钠的摩尔比为1.0∶2.5∶3.0时，可达到最大收率85.2%。而增大多聚甲醛及氯化钠的比例，收率反而会下降，原因是浓硫酸既做溶剂又做反应物，且浓硫酸的溶解度有限，增大2者的比例，会使反应液过于黏稠，而出现结团的现象，导致产率的下降。

2.2 2,4,5-三氟苯乙酸的合成

2,4,5-三氟苯甲基氯与镁屑制备2,4,5-三氟苯甲基氯化镁后与二氧化碳反应后再饱和氯化铵溶液中淬灭反应生成2,4,5-三氟苯乙酸，考察反应温度及溶剂种类对其收率的影响，结果见表2。

表2 格氏反应条件筛选Tab 2 Screening of Grignard reaction conditions

由表2可知，当选用THF作溶剂时，虽然原料几乎反应完全，但生成了大量的偶联副产物；而当选用2-MeTHF 为溶剂时，随着温度的降低，偶联副产物逐渐减少。原因可能是THF 氧原子上的孤对电子裸露，导致其活性过高，而苄基的格氏试剂本身就较为不稳定，极易与自身发生偶联，而2-MeTHF 氧原子上的孤对电子有甲基的略微遮挡，导致其活性较低，故产生了较少的偶联产物。

2.3 4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯的合成

2,4,5-三氟苯乙酸在DCC和DMAP的作用下直接与麦氏酸加合生成2,2-二甲基-5-[1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基]-1,3-二恶烷-4,6-二酮，而后在65 ℃甲醇溶液中脱羧生成4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯。选用二氯甲烷为溶剂，考察了原料、麦氏酸（C6H8O4）、DCC 及DMAP 的摩尔比（以2,4,5-三氟苯乙酸为“1”计）对反应收率的影响，结果见表3。

表3 缩合反应条件筛选Tab 3 Screening of condensation reaction conditions

由表3 可知，当2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、DCC、DMAP 的摩尔比为1∶1.2∶1.2∶1.2 时，粗产品可达最高收率96.0%，经脱羧后2 步总收率可达86.4%。

3 结 论

以1,2,4-三氟苯作为起始原料，经氯甲基化反应、格氏试剂的制备后与二氧化碳反应及与麦氏酸生成加合物后，在亲核试剂甲醇的存在下脱羧等3步反应，制备得到磷酸西格列汀的中间体4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯，总收率可达64.9%。该路线不仅收率良好，而且反应条件温和，操作简单，适合工业化生产。