运动对乳腺癌芳香化酶抑制剂相关骨骼肌肉症状干预效果的系统评价再评价

王晓峰,向光彩,张德平,许 辉*

1.中国医科大学肿瘤医院,辽宁省肿瘤医院,辽宁110042;2.中国医科大学护理学院

乳腺癌(breast cancer,BC)是全世界女性最常见的恶性肿瘤[1],第三代芳香化酶抑制剂(AIs)作为绝经后激素受体阳性乳腺癌病人的首选辅助治疗,能有效减少30%～45%乳腺癌病人的疾病复发率和死亡率[2]。然而25.0%～73.5%的乳腺癌病人因为不良反应停止了治疗[3-5],最常见的不良反应是AIs相关的骨骼肌肉综合征(aromatase inhibitor-induced musculoskeletal symptoms,AIMSS),通常表现为骨质疏松性骨折、关节疼痛、肌肉僵硬、握力下降等相关骨骼肌肉症状的不良反应[6],AIMSS的发生率高达50%,这严重影响了乳腺癌病人的生活质量,同时也对乳腺癌病人内分泌治疗的依从性和持续性产生了负面影响[7]。运动疗法作为一种非药物治疗方法,近年来受到了学者的广泛关注。有研究指出运动疗法对乳腺癌病人AIMSS和生活质量具有有效性[8-10],但也有研究显示尚未得出相同的结论[11-14],本研究旨在通过系统评价再评价,全面、系统评估运动疗法对AIMSS和病人生活质量的影响,为有关临床决策提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

1)研究对象:乳腺癌病人,且接受AIs治疗;2)干预措施:减轻AIs相关骨骼肌肉症状的有关运动,这些运动包括但不限于抗阻运动、瑜伽、太极、游泳、散步、八段锦等;3)结局指标:包括关节疼痛、肌肉僵硬、握力下降、骨密度降低等相关骨骼肌肉症状的发生率或发生风险;4)研究类型:系统评价或Meta分析。

1.1.2 排除标准

1)非中英文文献;2)系统评价或Meta分析的计划书;3)研究方法存在严重缺陷的文献;4)无法获取全文或数据缺失的文献;5)未对纳入的原始研究进行定量分析的文献;6)重复发表的文献;7)会议摘要。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、the Cochrane Library、CINAHL、澳大利亚Joanna Briggs Institute(JBI)循证卫生保健研究中心、EMbase、Web of Science、Green Medical、中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库,检索时限均为数据库建立到2022年5月31日,用谷歌学术搜索未发表的文献,搜索仅限于英文和中文的研究,同时手工检索、回顾参考文献,并追溯纳入文献的参考文献作为检索补充。检索采用主题词和自由词相结合的方式,并根据具体数据库进行调整,所有检索策略均通过多次预检索后确定。中文检索词包括:“乳腺癌”“乳房肿瘤”“乳癌”;“依西美坦”“来曲唑”“阿那曲唑”“芳香化酶抑制剂”;“运动”“体育活动”“有氧运动”“抗阻运动”“瑜伽”“游泳”“太极”“八段锦”;“骨骼肌肉”“疼痛”“僵硬”“骨折”“骨质疏松”“握力下降”;“系统评价”“Meta分析”“荟萃分析”等。英文检索词包括:“breast neoplasm”“breast cancer”“breast tumo*”“breast carcinoma”“breast malignan*”“exemestane”“letrozole”“anastrozole”“aromatase inhibitor*”“exercise”“physical activit*”“aerobic exercise”“yoga”“Tai Chi”“walking”“Jogging”“swim*”“musculoskeletal pain”“stiffness”“osteoporosis”“Meta analysis”“systematic review”等。利用NoteExpress 3.2文献管理软件来管理文献资料。以PubMed数据库为例,具体检索策略如下。

#1 "breast neoplasms"[MeSH]

#2 breast neoplasm OR breast tumor* OR breast cancer OR mammary cancer* OR cancer* mammary OR malignant neoplasm of breast OR breast malignant neoplasm* OR malignant tumor of breast OR breast malignant tumor* OR cancer of breast OR cancer of the breast OR human mammary carcinoma* OR human mammary neoplasm* OR breast carcinoma*

#3 #1 OR #2

#4 "exercise"[MeSH]

#5 exercise* OR physical activit* OR physical exercise* OR isometric exercise* OR aerobic exercise* OR exercise training* OR yoga OR exergaming OR gym* OR muscle stretching exercise* OR endurance training OR plyometric exercise* OR resistance training OR preoperative exercise* OR run* OR jog* OR swim* OR walk* OR nordic walking OR stair climbing OR warm-up exercise* OR exercise therap* OR kinetic therapy OR sport* OR aquatic OR danc* OR isometric* OR Tai Chi OR qi gong OR "Chi Kung" OR asana OR pranayam*

#6 #4 OR #5

#7 "aromatase inhibitors "[MeSH]

#8 inhibitor*,aromatase OR aromatase inhibitor* OR exemestane OR letrozole OR anastrozole OR aromatase inhibitor-induced musculoskeletal symptom* OR aromatase inhibitor-associated arthralgia joint pain OR arthr* OR joint disease* OR musculoskeletal disease OR musculoskeletal pain OR musculoskeletal symptomOR stiffness OR osteoporosis

#9 #7 OR #8

#10 Meta analysis OR systematic review

#11 #3 AND #6 AND #9 AND #10

1.3 文献筛选和资料提取

由2名经过系统评价/Meta分析培训的研究者按照文献检索策略初步获取文献并交叉核对,通过阅读题目、摘要、干预措施和结局指标判断是否纳入,对可能符合纳入标准的文献进一步查阅全文,如遇到分歧,则进行讨论或与第3名研究者协商决定。对于缺失的资料,尽量联系作者予以补充。对纳入的文献,在Excel表格中进行信息提取,提取内容包括第一作者姓名、发表(或更新)年份、纳入研究类型及数量、病人例数、研究对象年龄、干预(或暴露)和对照(或非暴露)措施、质量评价工具、主要结局指标等。

1.4 纳入研究的方法学质量评价

采用AMSTAR Ⅱ量表[15]对纳入的系统评价进行方法学质量评价,该评价工具共包含16个条目,具体如下:条目1为研究问题和纳入标准是否包括了PICO部分;条目2为是否声明在系统评价实施前确定了系统评价的研究方法,对于与研究方案不一致处是否进行说明;条目3为系统评价作者在纳入文献时是否说明纳入研究的类型;条目4为系统评价作者是否采用了全面的检索策略;条目5为是否采用双人重复式文献选择;条目6为是否采用双人重复式数据提取;条目7为系统评价作者是否提供了排除文献清单并说明其原因;条目8为系统评价作者是否详细地描述了纳入的研究;条目9为系统评价作者是否采用合适工具评估每个纳入研究的偏倚风险;条目10为系统评价作者是否报告纳入各个研究的资助来源;条目11为行Meta分析时,系统评价作者是否采用了合适的统计方法合并研究结果;条目12为Meta分析时,系统评价作者是否评估了每个纳入研究的偏倚风险对Meta分析结果或其他证据综合结果潜在的影响 ;条目13为系统评价作者解释或讨论每个研究结果时是否考虑纳入研究的偏倚风险;条目14为系统评价作者是否对研究结果的任何异质性进行合理的解释和讨论;条目15为如果系统评价作者进行定量合并,是否对发表偏倚(小样本研究偏倚)进行充分的调查,并讨论其对结果可能的影响;条目16为系统评价作者是否报告了所有潜在利益冲突的来源,包括所接受的任何用于制作系统评价的资助。根据评价标准的满足情况,按照“是”“否”“部分是”来判断每个条目的评价结果,其中条目2、条目4、条目7、条目9、条目11、条目13、条目15这7个条目需重点考虑是否存在方法学缺陷,并对系统评价的质量进行分级(分为高、中、低、极低4个等级)。

1.5 结局指标的证据质量评价

采用 GRADE工具[16]对结局指标进行证据质量评价,该工具从研究设计出发,包括5个降级因素(偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚)和 3个升级因素(大效应量、有剂量-效应关系、相关混杂),分为高、中、低和极低 4个等级。随机对照试验(RCT)被预设为高级证据,根据降级因素进行降级处理,其中未降级为高级、降1级为中级、降2级为低级、降3级为极低级。2名研究者独立评价后进行交叉核对,如遇分歧,与第3名研究者协商决定。

1.6 资料分析方法

由于本次纳入的系统评价/Meta分析存在异质性以及部分研究未进行数据合并,本研究不对纳入的研究进行定量合成,仅采用描述性分析方法进行文献结局指标的汇总分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索数据库共获得相关文献169篇,其他途径获得文献0篇,经查重并阅读题目、摘要及全文后,最终纳入7篇文献[17-23]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征(见表1)

表1 纳入系统评价/Meta分析的基本特征

2.3 纳入研究的方法学质量评价

根据AMSTAR 2工具的Ⅱ项判断标准,对纳入的7项系统评价/Meta分析进行方法学质量评价,评价结果见表2。纳入的7项系统评价/Meta分析最大的方法学质量缺陷主要集中在未详细报告前期设计方案、未解释纳入研究设计类型的原因、未充分检索灰色文献、未详细报告纳入各个研究的资助来源、未充分调查发表偏倚这五个方面。

表2 纳入系统评价/Meta分析的AMSTAR Ⅱ方法学评价结果

2.4 纳入文献的证据质量评价

根据GRADE证据分级系统,对纳入7篇文献的10个主要结局指标进行证据分级,结果见表3。

表3 纳入系统评价/Meta分析的GRADE证据质量等级结果

2.5 运动干预的主要内容

本研究所纳入的7篇文献都对运动干预方案进行了描述,运动干预的主要形式包括步行、太极拳、瑜伽、游泳、慢跑、北欧式健步、健美操等有氧运动以及在健身器材上进行的抗阻力训练。步行是最常见的有氧运动形式,通过健身器材进行抗阻力训练也是主要的干预方案之一,主要形式有拉伸训练、抬举重物等。运动的主要场所包括健身俱乐部、运动生理学实验室、大学体育馆、医院医疗健身中心、康复病房和家庭,主要的运动指导和监督者包括健身教练、医护人员、运动治疗师等,每次运动时间为15～100 min,频率为每周1～5次,运动强度为达到年龄调整最大心率的50%～80%,运动干预时间持续6～48周。

2.6 主要结局指标结果

2.6.1 疼痛

纳入的这7篇文献[17-23]都报道了服用AIs所引起的疼痛症状,其中有4篇文献[18,20,22-23]研究结果显示,与对照组比较,在改善骨骼肌肉疼痛方面,运动干预比常规护理更有效,每天进行大约30 min的有氧运动或抗阻力训练,可以显著减轻疼痛,在0～10分的疼痛量表上,运动效果显示疼痛降低了1.52分。有2篇文献[17,21]研究结果显示,对于管理AIMSS,运动干预对疼痛评分整体变化影响的证据是不确定的,干预组与对照组之间的差异无统计学意义。还有1篇文献[19]研究结果显示,在其纳入的3项RCT中,只有1项研究显示运动干预有益[24],干预组在专业指导下锻炼12个月时简明疼痛评估量表(Brief Pain Inventory,BPI)评分改善了29%,而对照组采取常规护理在12个月时疼痛评分只改善了3% (P<0.001),干预组与对照组之间的差异有统计学意义。

2.6.2 僵硬

共有2篇文献报道了肌肉僵硬症状[17,22]。其中,1篇文献研究结果显示,运动疗法对肌肉僵硬度评分的整体变化几乎没有影响[17]。另1篇文献研究结果则显示,与对照组比较,在改善肌肉僵硬症状方面,运动干预比常规护理更有效[22]。

2.6.3 握力

共有3篇文献报道了握力情况[17,22-23]。其中,1篇文献研究结果显示[17],关于运动疗法对握力整体变化的影响,证据是不确定的。1篇文献[22]研究结果显示,与对照组比较,在改善握力情况方面,运动干预比常规护理更有效。而另1篇文献[23]研究结果显示,运动干预在握力方面只有微小的改善。

2.6.4 骨密度

有1篇文献[23]报道了骨密度的变化情况。在该文献纳入的5项试验研究中[25-29],其中有3项试验研究显示了运动干预对提高骨密度有显著效果[26,28-29],其他2项试验研究则提示运动干预对骨密度的提高没有显著影响[25,27]。

2.6.5 健康相关生活质量的总体变化

共有5篇文献[17,20-23]报道了健康相关生活质量的总体变化情况。其中,1篇文献[17]研究结果显示,关于运动疗法对健康相关生活质量整体变化的影响证据还非常不确定。其余4篇文献[20-23]均报道了运动干预对健康相关生活有显著改善,可提高病人生活质量,研究结果显示,艾扬格瑜伽(Iyengar yoga)和太极拳是由精确的姿势(体式)、呼吸练习(调息)和冥想组成,进行每周2次、每次1 h、持续8周的规律练习,病人的紧张、焦虑、抑郁、疲劳等负性情绪都得到了显著改善。另一方面,用健康调查简表(SF-36)和癌症特异性生活质量评分表(FACT-G)对病人的健康相关生活质量进行了测评,与仅实施常规护理的对照组相比,干预组的生活质量评分显著优于对照组。

3 讨论

3.1 运动干预对乳腺癌病人AIMSS的影响

本研究结果表明,运动是一种有益的治疗方法,对服用AIs的乳腺癌病人AIMSS的管理具有良好的效果,目前的指南建议将运动锻炼纳入女性乳腺癌病人的日常护理中。考虑到有监督的运动计划的伤害风险较低,将有氧运动和抗阻力训练(如瑜伽、太极拳、游泳、散步、慢跑、拉伸训练、抬举重物等)纳入所有乳腺癌幸存者的治疗中是合理的。一些机制也解释了运动对癌症病人的益处:首先,通过维持心血管功能和代谢参数,运动锻炼有助于促进身心健康[30];其次,运动通过神经因子和神经递质系统可以提升情绪体验[31];最后,运动还能强身健体,增强免疫功能,减少可能致癌的炎性因子[22-33]。李呈等[34-35]认为乳腺癌幸存者进行中低强度抗阻运动时,上下肢肌肉力量均能得到较大程度的改善;Jones等[36]认为运动可以通过逐渐增加骨骼肌肉症状病人的运动范围和骨骼肌力量来提高疼痛阈值从而缓解关节疼痛。因此,有共识推荐病人应进行每天至少30 min的负重运动[37],我国专家共识也指出可进行每天至少30 min的中等强度运动,如步行、跑步等,以提高病人的身体素质,促进患肢功能恢复[38]。但这些指南共识未充分考虑到人群、地区和个体差异,还需开展更多研究形成相关规范来指导临床实践。尽管长期以来的指南共识都建议癌症幸存者进行运动锻炼,但是根据Irwin[39]的1篇综述估计,70%的癌症幸存者没有达到推荐的运动锻炼目标,缺乏坚持是实现推荐运动锻炼目标的一个重要障碍,这一点医护人员要引起足够的重视。

3.2 运动干预对乳腺癌病人生活质量的影响

本研究结果表明,运动干预对服用AIs乳腺癌病人生活质量的提高也具有良好的效果,运动已被证明有助于缓解癌性疲劳[40]和抑郁症状[41],改善癌症相关结局[42]和提高生活质量[43]。有规律的运动可以促进癌症病人的生理和心理健康,改善其家庭和社会功能,裘佳佳等[44-45]发现运动疗法是提高乳腺癌幸存者生活质量的有效干预手段。运动时神经系统可以产生微电刺激,使大脑皮层放松,缓解病人的精神压力,从而减轻其紧张情绪[46]。考虑到安全性,病人在进行运动锻炼时,一般由专业人员进行指导,专业人员包括健身教练、医护人员、运动治疗师等。病人共同参与到运动过程中,一方面可以提高病人的主观能动性,增强其战胜疾病的信心;另一方面病人也可以得到支持与鼓励以及他人对自己的认可和尊重,这样有助于病人实现其社会价值,减少社会孤立感[47]。运动疗法作为一种非药物治疗手段,经济方便、简单易行,易于被病人接受,也易于得到病人家庭的支持,其家庭成员也会积极参与其中。病人 “爱与归属”“尊重”“自我实现”的需求得到满足,就会有效减轻其紧张、焦虑、抑郁、疲劳等负性情绪,这在某种程度上提高了病人的家庭和社会适应性[48],促进了家庭和社会功能的恢复,进而提高其生活质量。

3.3 运动干预证据等级总体上偏低,需要更多设计严谨的研究进一步验证

尽管系统评价/Meta分析被认为是循证证据资源的最佳来源之一,但由于受到方法学质量和纳入的原始研究质量的影响,仍然要以批判性思维来谨慎对待其得出的结论。报告质量的评价结果显示,纳入的7篇文献最大的方法学质量缺陷主要体现在未详细报告前期设计方案[18-22]、未解释纳入研究设计类型的原因[18,21-23]、未充分检索灰色文献[18,22-23]、未详细报告纳入各研究的资助来源[18-20,22-23]、未充分调查发表偏倚[18-19,12-23]。AMSTAR Ⅱ量表评价结果显示,2篇文献的方法学质量为高级[17,21],1篇为中级质量[20],3篇为低级质量[19,22-23],1篇为极低级质量[18]。GRADE证据质量评价结果显示,中级质量指标2个,低级质量指标7个,极低级质量指标15个,未有升级因素,造成证据质量降级的主要因素为偏倚风险、发表偏倚、不精确性、不一致性,这意味着纳入的系统评价/Meta分析的结局指标总体证据质量偏低,部分结局指标的异质性较大,结果可靠性一般,运动干预在管理AIMSS方面的有效性的评价仍需要开展更高质量的研究,来为证据提供更好的支持。

3.4 本研究的局限性及展望

本研究的局限性主要为:1)本研究共纳入7篇文献,且都是英文文献,其他语种文献的缺失可能会对结果造成一定影响;2)在本研究中,由于各个系统评价中纳入RCT/CCT的干预措施、干预频率、开始时间以及持续时间等不同,不同研究间存在较大的异质性,本研究未进行定量合成,仅进行描述性分析,结果可能存在偏倚;3)检索时间截至2022年5月31日,后续文献的发表和证据的更新可能会对结果产生一定影响;4)在应用AMSTAR Ⅱ量表和GRADE评价工具进行证据质量评价分析过程中,存在的主观性也可能会造成偏倚。

从本研究纳入的文献均为英文文献来看,我国对乳腺癌病人的运动疗法方面关注较少,建议今后临床医护人员和研究者从我国国情出发,探讨总结出我国乳腺癌病人的运动需求,根据病人自身情况制定出切实有效的运动干预策略,在提高病人运动锻炼依从性的同时,来进一步探索运动疗法对病人康复效果、功能改善及生活质量的影响,从而更好地为病人服务。

4 小结

本研究系统、全面评估了运动干预的有效性,结果显示运动干预在改善乳腺癌病人AIMSS和生活质量方面均具有显著效果,虽然本研究纳入的文献质量较低,研究方法上也存在一定的局限性,但仍期望研究结果能够为临床医护人员及病人决策运动锻炼方案提供一些启示。