非药物治疗对化疗所致周围神经病变影响的Meta分析

姚 利,吴 燕,丁 敏,钟思佳,袁 洋,秦学珊

复旦大学附属中山医院,上海200032

化疗所致周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)是指由某些特定类的化疗药物,包括铂类(如奥沙利铂、顺铂等)、紫杉醇类(如紫杉醇、多西他赛)、长春新碱、沙利度胺等引起的外周神经损伤相关的不良反应,是癌症病人在化疗中最常见的药物不良反应之一[1]。药物中的有毒成分导致周围神经纤维结构和功能损伤,降低神经传导速度和神经兴奋性,进而引起一系列症状与体征,如感觉神经异常(感觉迟钝、刺痛、灼烧等)、运动神经异常(如平衡失调和难以完成精细动作等)和自主神经异常(如异常出汗、低血压眩晕和便秘等)[2-4]。CIPN不仅严重降低病人的生活质量,而且对化疗效果也产生一定影响,如导致化疗周期缩短、药物剂量减少甚至停药[5]。目前,对CIPN尚无明确有效的预防和治疗措施,2020年在最新的美国临床肿瘤协会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)[5]和欧洲肿瘤内科学会(European Society of Medical Oncology,ESMO)[6]指定的临床实践指南中,不推荐使用任何药物用于预防和治疗CIPN。相比药物,非药物治疗方法因经济、安全且副作用少,深受研究者青睐。到目前为止,常见的非药物治疗方法包括针灸、运动、按摩和冷冻疗法等。然而,目前还没有足够的证据来支持非药物治疗方法预防或治疗CIPN的效果。为此,本研究将对此类临床研究进行Meta分析,探究非药物治疗的有效性,为临床应用非药物治疗治疗CIPN提供更加有效的科学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrance Library、Web of Science、中国知网、万方数据库和维普数据库中关于非药物治疗CIPN的随机对照试验,检索时限为建库至2022年10月21日。所有数据库检索均为主题词与自由词相结合,并结合数据库的不同再进行相应的调整。同时追查相关综述类文献(如系统评价、Meta分析等),查阅其纳入的文献和参考文献以减少遗漏。英文检索式为: "chemotherapy-induced peripheral neuropathy OR peripheral neuropathy/polyneuropathy/neurotoxicity OR CIPN" "acupuncture therapy OR acupuncture treatment(s) OR pharmacoacupuncture treatment or therapy OR acupotomy OR shonishin" "exercise(s) OR physical activity(s) OR physical exercise(s) OR acute exercise(s) OR isometric exercise(s) OR aerobic exercise(s) OR exercise training(s) OR biometric exercise/exercise capacity OR exercise performance OR fitness OR physical conditioning,human OR physical effort OR physical exertion OR physical workout""massage OR zone therapy(s) OR massage therapy(s) OR massotherapy OR sports massage""cryotherapy(s) OR cold therapy(s) OR bath,cold OR bath,hypothermal OR cold,bath OR cryogenic therapy OR cryothermy OR cryotreatment OR therapy,cryogenic";中文检索式为:“化疗致周围神经损伤/周围神经毒性/周围神经损伤/外周神经毒性/化疗周围神经病变/神经毒性/化疗神经痛”“针灸/电针/针刺”“运动/体育/训练/体育活动/运动疗法/有氧训练/抗阻训练”“按摩/推拿”“冷冻疗法/冷疗法/冰疗法/冰敷/低温、凉水浴”。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

采用PICOS格式严格界定文献的纳入标准:人群(population,P),癌症化疗病人(不限癌症种类和病情);干预(intervention,I),使用非药物治疗包括针灸、按摩、运动或冷冻疗法等;对照(control,C),对照组包括常规护理、标准护理和试验控制等;结局(outcome,O),CIPN相关症状,如疼痛、神经毒性和生活质量等;研究类型(study,S),随机对照试验(random clinical trial,RCT)。

1.2.2 排除标准

重复发表的文献;无法获取全文的文献;无法获取有效信息(如结局指标报告不完整或结局指标无法获取);非中文、英文文献。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立进行文献筛选、提取文献信息,并交叉核对。如有任何异议,将通过讨论或与更权威的第3名研究者协商解决。在文献筛选过程中,应先阅读文献标题,排除明显不符合的文献。然后进一步阅读文献的摘要和全文以决定是否纳入。信息提取的内容包括:1)纳入文献的基本信息,如第一作者、出版年份和发表时间等;2)研究对象的特征,如样本量、性别和病程等;3)研究的干预措施与对照措施;4)结局指标及其测量数据。

1.4 文献质量评价

根据Cochrance手册[7]推荐的随机对照试验的偏倚风险评估量表,2名研究者独立进行质量评价。评价内容:1)随机序列产生;2)分配方式隐藏;3)是否对研究者和受试者使用盲法;4)结局指标的测量是否使用盲法;5)结局指标数据的完整性;6) 是否选择性报告结果;7)其他偏倚风险等。每项指标通过“低风险”“不清楚”“高风险”进行评估。

1.5 统计学方法

采用Review Manager 软件(5.4版本) 进行Meta分析。结局指标效应值为定量资料,故采用均方差(mean difference,MD,治疗前后结局指标的差异)和标准化均方差(standardized mean difference,SMD) 评估非药物治疗对CIPN的干预效果,采用95%置信区间(confidence interval,CI)。使用I2值评估研究间的异质性程度。若I2<50%,表明各研究间异质性较小,则选用固定效应模型进行Meta分析。若I2>50%,认为各研究间异质性较大,需要进行异质性来源分析,待排除明显异质性的影响后采用随机效应模型进行Meta分析。若有明显临床异质性,采用亚组分析或敏感性分析(逐一剔除法)等方法进行处理,或只作描述性分析。若纳入试验数量足够,采用漏斗图分析文献是否存在潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

从数据库共检索到1 402篇文献,通过其他途径查阅相关综述类文献获得5篇文献,采用EndNote软件查找到重复文献434篇。首先排除综述类、会议摘要和动物试验等不符的文献470篇,进一步阅读题目和摘要删除与本研究完全不相关文献309篇。根据文献的纳入和排除标准,筛除不符合要求的文献,最终纳入22篇文献[8-29]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

22篇文献[8-29]样本量共计1 621例病人,其中试验组819例,对照组802例。其中,有9项[8-15,29]研究采用针灸的干预方式,7项[16-21,27]研究采用运动的干预方式,3项[22-23,28]研究采用按摩的干预方式,2项[24-25]研究采用冷冻疗法,1项[26]研究结合了两种干预方式:运动疗法和冷冻疗法。主要结局指标为疼痛评分[采用疼痛数字评分法(Numeric Pain Scale,NRS)]、功能评估[采用欧洲癌症治疗研究组织生命质量-化疗药物周围神经毒性评价量表(the European Organisation for Research &Treatment of Cancer Quality of Life Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy),EORTC QLQ-CIPN20)]、化疗后神经毒性评定量表[(the Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity,FACT-NTX)]、生活质量评价[采用癌症患者生命质量测定量表(FACT-G)和欧洲癌症治疗研究组织生命质量测定量表(EORTC QLQ-C30)]。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 方法学质量评价结果

纳入的22项研究中,均提及使用随机化法将试验样本分配到试验组和对照组,其中12项研究提及具体随机方法。11项研究提及在干预执行及结局测量过程中对研究者采用盲法。所有研究均详细描述了样本的失访率及失访原因,结局指标完整。所有研究干预前两组基线资料基本平衡,未见选择性结果报告。偏倚风险评价见图2。

图2 纳入文献风险偏倚评价比例图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 针灸疗法

9项研究[8-15,29]报道了针灸对CIPN病人的影响,共521例,其中,试验组262例,对照组259例。其中,有3项研究[8,11-12]的结局指标涉及NRS疼痛评分,4项研究[9-10,14-15]的结局指标涉及FACT-NTX神经毒性,3项研究[13-14,29]的结局指标涉及EORTC QLQ-C30生活质量评分。Meta分析结果显示,与对照组相比,针灸降低了CIPN 病人的疼痛,但并未达到显著水平(NRS:SMD=-0.39,95%CI(-1.22,0.44),P=0.360)。异质性检验提示研究间异质性较大(I2=79%,P=0.008),剔除Iravani 等[12]研究后,I2=0%,P=0.33。采用固定效应模型分析,结果显示两组在改善CIPN疼痛方面差异仍无统计意义[SMD=-0.01,95% CI(-0.46,0.44),P=0.96]。此外,经过针灸干预后,与对照组相比试验组病人的神经毒性降低,但差异无统计学意义(FACT-NTX:SMD=1.09,95%CI(-1.10,3.29),P=0.330)。异质性检验提示研究间异质性较大(I2=98%,P<0.001),逐一剔除后,各研究间的异质性I2仍>50%,放弃使用固定效应模型进行分析。在生活质量上,针灸显著提升了CIPN病人的生活质量[EQRTC QLQ C-30:SMD=0.47,95%CI(0.17,0.78),P=0.002],异质性检验(I2=0%,P=0.440) 结果显示,各研究间异质性较低。详见表2。

表2 不同干预方法对CIPN病人影响的Meta分析

2.4.2 运动疗法

7项研究[16-21,27]报道了运动疗法对CIPN病人的影响。其中只有1项研究[27]的结局指标报道了NRS疼痛评分,1项研究[16]报道了CIPN病人手/脚麻木、刺痛和热/冷的症状。因此,只有5项研究[17-21]纳入了Meta分析,共184例,其中,试验组97例,对照组87例。其中,有3项研究[17-18,20]的结局指标涉及CIPN的功能评估,主要包括感觉、运动或自主症状的主观报告,3项研究[18,20-21]的结局指标涉及EQRTC QLQ-C30生活质量评分,2项研究[19-20]的结局指标涉及FACT-NTX神经毒性。Meta分析结果显示,与对照组相比,运动疗法显著提升了CIPN病人的生活质量[EQRTC QLQ-C30:SMD=0.82,95%CI(0.39,1.25),P=0.000 2]且显著降低了神经毒性[FACT-NTX:SMD=0.53,95%CI(0.01,1.05),P=0.040],异质性检验结果显示各研究间异质性较小(生活质量:I2=0%,P=0.580;神经毒性:I2=3%,P=0.310)。但在CIPN的功能方面,CIPN病人在感觉、运动或自主症状的主观报告上并未得到显著改善[CIPN感觉:SMD=-0.21,95%CI(-0.57,0.15),P=0.250;CIPN运动:SMD=-0.02,95%CI(-0.53,0.42),P=0.820;CIPN自主症状:SMD=0.11,95%CI(-1.19,1.14),P=0.870]。异质性检验结果显示。除CIPN自主症状的主观报告,研究间异质性较大(I2=84%,P=0.010)外,CIPN感觉和运动方面各研究间异质性均较低(感觉:I2=0%,P=0.840;运动:I2=41%,P=0.190)。由于在CIPN自主症状的主观报告上纳入分析的文献较少(2篇),故放弃使用逐一法检验异质性。干预效果见表2。

2.4.3 按摩疗法

3项研究[22-23,28]采用了按摩的干预方式。其中只有1项研究[28]评估了周围神经病变的症状和对日常活动的干扰。2项研究[22-23]的结局指标均涉及CIPN的功能评估。因此,只有该2项研究纳入了Meta分析。Meta分析结果显示,按摩改善了CIPN病人在感觉和运动方面的症状[IPN感觉:SMD=-0.48,95%CI(-0.84,-0.11),P=0.010;CIPN运动:SMD=-0.53,95%CI(-0.91,-0.14),P=0.008]。按摩干预降低了CIPN病人在CIPN自主症状和功能,但相较于对照组差异无统计学意义[CIPN自主症状:SMD=-0.18,95%CI(-0.54,0.18),P=0.330]。异质性检验结果表示,在各项结局指标上研究间的异质性均较低(感觉:I2=0%,P=0.710;运动:I2=9%,P=0.290;自主症状:I2=0%,P=0.450)。干预效果见表2。

2.4.4 冷冻疗法

2项研究[24-25]采用了冷冻的干预方式,结局指标均涉及FACT-NTX神经毒性。Meta分析结果显示,冷冻疗法显著降低了神经毒性(FACT-NTX:SMD=2.61,95%CI(1.43,3.78),P<0.000 1)。异质性检验结果显示,该两项研究间的异质性较大(I2=82%,P=0.020)。但由于纳入文献较少(2篇),故放弃使用逐一法检验异质性。

3 讨论

本研究最终纳入22项研究,所有研究均为RCT试验。综合评估了非药物治疗(针灸、运动、按摩和冷冻疗法)对CIPN的影响。由于纳入文献的结局指标不一致,只评估了NRS疼痛评分、EORTC QLQ-CIPN20功能评估、FACT-NTX神经毒性评定量表和生活质量评价FACT-G和EORTC QLQ-C30这几个指标。结果表明,针灸可以提升CIPN病人的生活质量。运动干预不仅能提升CIPN病人的生活质量,还能够降低神经毒性。通过按摩的干预方式,可以改善CIPN病人在感觉和运动方面的症状。仅有2项研究评估了冷冻疗法对CIPN神经毒性的影响,结果表明冷冻疗法显著降低了CIPN病人的神经毒性。

3.1 针灸可改善CIPN病人的生活质量

目前,针灸已被应用于治疗各类周围神经病变,且疗效可观,比如糖尿病引起的周围神经病变和中毒性周围神经病变[30-31],其机制可能是通过疏经通络、益气活血化瘀、补益肝肾,养血柔筋为主。研究发现,针灸能够提高肾上腺素的传递,激活血清素系统以及提高脊髓/中枢中神经元的活动水平,进而降低神经的敏感性[32-33]。但在本研究中,针灸疗法在改善CIPN的疼痛症状方面,Meta分析结果未能发现显著的效果。这与之前的结果[34-35]并不一致。原因可能是纳入的研究较少且研究间异质性较大 ,如针灸方式的不同,普通针[8,12]与电针灸[11];针灸的穴位差异等,需要纳入更多的临床试验增加研究的可信度。但本研究发现,针灸显著提升了CIPN病人的生活质量。具体而言,纳入的3项研究采用了EORTC QLQ-C30评分量表对生活质量进行评估。结果表明试验组相比于对照组能够提升EORTC QLQ-C30评分,提升了CIPN病人的生活质量,这与一项综述的结论[36]一致。尽管针灸没有显著改善病人在NRS和FACT-NTX的评分,但结果显示CIPN神经毒性降低且病人的疼痛感减轻,进而提升了病人的生活质量。

3.2 运动干预不仅提升了CIPN病人的生活质量,而且降低了神经毒性

本研究研究结果与以往的研究[37-38]一致。但运动疗法在CIPN功能上包括感觉、运动和自主症状方面没有显著效果,可能是各研究间运动疗法的差异如运动方式、运动时长和总运动时长造成的。在纳入的文献中,Bland等[18]采用的是8周(每周3～5 d) 居家快走的运动方式,Kanzawa-Lee等[17]采用的是8～12周(每周3 d) 的有氧、阻力和平衡训练的方式,而Kneis 等[20]采用的是平衡加耐力训练,2周1次,共12周。运动强度、时长和训练周期均可能对治疗效果产生较大的影响,未来研究应开发更加统一规范的方式,综合控制运动的有效性来调节治疗效果。运动干预CIPN的机制可能是运动疗法通过提高组织中的血液代谢循环,使组织的代谢加快,加速受损神经的修复,进而促进神经因子生长以及改善神经的功能[39-40]。此外,运动对癌症病人有更广泛的健康益处,如缓解疲劳、调节社会心理功能和提高睡眠质量,而且在健康专业人士的建议下进行锻炼似乎是安全的。由此可见,运动似乎是一种可行有效的干预方式。虽然现有的证据不能对运动治疗CIPN的症状和结果提出强有力的建议,对于CIPN病人而言,它似乎是一种安全、经济、可行的干预方式,可以促进癌症病人的健康管理以及CIPN的预防和管理。

3.3 按摩疗法可改善CIPN病人的感觉及运动功能

按摩疗法治疗CIPN的方式一般是通过足部按摩实现的。足部按摩可以改善全身的血液循环以及加快组织代谢。足底部的血管末梢丰富,按摩增加外援刺激,导致血管扩张和温度增高,进而加快血液循环速度,使神经得到充足的营养支持。按摩足底神经对应损伤部位,可刺激相关脑皮质各功能区(如感觉和运动) 的代偿和协调作用,加快神经的传递从而促进神经纤维的生长和修复[41]。Meta分析结果显示,按摩对感觉和运动功能有显著作用,这与之前的Meta分析结果[42]一致。但按摩疗法的效果与施术者的技术水平密切相关,实施时需严格注意按摩手法如按摩力度、部位及按摩时长等。

3.4 冷冻疗法可改善CIPN病人的神经毒性

冷冻疗法对CIPN的干预效果可能是通过降低肢体温度,减少手脚部位的血流量和毛细血管的通透性,使神经末梢的敏感性降低,从而减轻末梢神经毒性反应。研究显示,肢体低温能够限制神经毒性药物向周围神经释放,降低了CIPN的发生率及严重程度[43]。该研究也表明,冷冻疗法的安全性和耐受性,22 ℃时病人的耐受性最好,且无明显不良反应[43]。在本研究中,Meta分析结果显示,冷冻疗法显著降低了CIPN神经毒性。但目前为止,关于冷冻疗法治疗CIPN的研究较少,需要更多的病例研究提供有力的证据支持。

本研究尚存在一些不足。如由于纳入研究的结局指标繁多,难以统一量化,研究间难以比较。各项结局指标做Meta分析时纳入的文献偏少,降低了Meta结果的说服力。此外,结局指标的评估方法大多是主观的,稳定性较差,缺乏客观量化指标。最后,纳入系统评价的研究整体样本量偏少,检验效能较差,仍需大样本的临床试验增加研究结果的可信度。因此,非药物疗法对CIPN病人的疗效还需要更高质量的临床试验予以验证。

4 小结

本研究探讨的对象是非药物治疗措施,非药物治疗的优势是十分明显的。相比于药物,非药物措施易于操作、方便简单且无明显毒副作用,而且病人的接受度更高,在提高CIPN病人的生活质量、感知觉和降低神经毒性方面有显著效果。因此,非药物治疗在改善CIPN方面具有临床可行性。但由于目前非药物治疗CIPN的临床试验较少,整体样本量较小,且各研究间结局指标的测量不统一,容易导致各研究间异质性偏高,从而降低Meta分析结果的可信度。因此,笔者呼吁未来学者开展更多的大样本临床试验证明非药物治疗治疗CIPN的有效性,规范各种非药物治疗的强度和频次,以及各疗法间能否联合使用还需要更多的研究进行探索。