妊娠糖尿病相关风险因素的系统评价再评价

陈姝宇,周英凤*,方 园,邢年路,李 丽

1.复旦大学护理学院,复旦大学JBI循证护理合作中心,上海200032;2.复旦大学附属妇产科医院

妊娠糖尿病(destational diabetes mellitus,GDM)是指妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退、妊娠期才出现或确诊的糖尿病,是妊娠期间最常见的代谢紊乱疾病[1]。根据2021年国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation,IDF)发布的数据,全球约有16.7%的育龄期妇女在妊娠期间有不同程度的血糖升高,其中由GDM导致的占80.3%[2]。在中国,根据国际糖尿病和妊娠研究组协会的诊断标准,我国育龄期妇女GDM发病率约为14.8%[3]。研究已经证,GDM会显著增加母婴不良结局的风险,且在GDM确诊之前,高血糖的母体环境已经开始对胎儿产生不利影响[4]。因此,近年来大量的研究开始关注GDM的危险因素,以尽早筛查GDM高危人群,并探索可能的预防策略。但关于GDM危险因素的研究相对零散,本研究旨在通过系统评价再评价,对GDM风险因素的系统评价进行全面检索、评价、梳理和汇总,以明确GDM风险因素相关系统评价的方法学质量,并确定其危险因素和保护因素,为后续研究提供方向。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准

1)文献主题为GDM相关风险因素;2)文献类型为系统评价或Meta分析,纳入研究类型为观察性研究,包括队列研究、病例对照研究及横断面调查,且纳入研究的数量≥2项;3)结局指标为GDM发病率,采用比值比(OR)或相对危险度(RR)合并效应值;4)若同一风险因素有多篇文献,综合考虑文献发表年限、样本量和文献质量,只纳入1篇,以避免数据重复。

1.1.2 排除标准

1)重复发表的文献;2)无法获取全文的文献;3)指南、会议摘要、评论和系统评价计划书。

1.2 检索策略

计算机检索the Cochrane Library、澳大利亚Joanna Briggs Institute(JBI)循证卫生保健中心数据库、PubMed、Web of Science、EMbase、CINAHL、中国知网、维普数据库、万方数据库和中国生物医学文献数据库(CBM),检索时限从建库至2022年2月11日。英文检索词包括gestational diabetes mellitus,risk factor,systematic review等;中文检索词包括妊娠糖尿病、风险因素、系统评价。以PubMed为例,其检索策略如下。

#1 pregnancy OR gravidity OR conception OR pregnanc* OR gestation OR gravidit* OR nulligravidit* OR primigravidit* OR multigravidit* OR fertilization* OR delayed fertilization* OR polyspermic fertilization* OR conception* OR maternal-child nursing

#2 diabetes mellitus OR insulin resistance OR diabet* OR hyperglycemia* OR insulin sensitivity OR glucose intolerance* OR impaired glucose tolerance* OR diabetes,gestational OR diabetes,pregnancy-induced OR oiabetes,pregnancy induced OR pregnancy-induced diabetes OR gestational diabetes OR diabetes mellitus,gestational OR gestational diabetes mellitus

#3 risk OR factor* OR association OR relationship

#4 Meta analysis OR systematic review

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.3 文献筛选及资料提取

采用EndNote软件去重后,2名研究者按照文献纳入和排除标准独立筛选文献、提取资料及交叉核对,若有不一致,则再次核对及讨论。首先阅读题目和摘要进行初筛,剔除明显不符的文献后,进一步阅读全文以确定是否纳入。使用统一的Excel表格提取文献资料。提取内容:1)文献的基本信息包括题目、发表时间、纳入研究类型、数量、样本量、风险因素、主要结论、方法学质量评价工具等;2)结局指标统计分析指标包括OR或RR的合并效应及相应的95%置信区间(CI)、P值,检测异质性的I2值和基于χ2的CochranQ检验的P值,Egger′s检验的P值。

1.4 纳入文献的方法学质量评价

2名研究者采用AMSTAR(A Measurement Tool to Assess Systematic Review)[5]对纳入文献分别独立进行方法学质量评价,出现分歧时通过讨论或由第3位研究者裁定。AMSTAR包括11项条目,每个条目的评价选项为“是”“否”“不适用”“不清楚”。得分为0～11分,分数越高表明方法学质量越高,根据AMSTAR分数分为低质量(0～3分)、中等质量(4～7分)和高质量(8～11分)。

1.5 资料分析方法

由于本研究纳入研究的异质性较大、研究的偏倚来源不同、GDM诊断标准不同等原因,本研究仅对纳入的研究进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入文献的基本特征

共检索到7 815篇文献,另通过滚雪球法检索到文献18篇,共7 833篇,经过初筛和复筛后最终纳入40篇文献,包括英文文献36篇,中文文献4篇。文献筛选流程图及结果见图1。纳入文献发表年份为2009—2022年,每个风险因素纳入2～74项研究,中位数为5项。纳入的40篇文献中,31篇文献(77%)使用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)对纳入研究进行偏倚风险评价;2篇(5%)文献使用预后研究质量评估量表(Quality in Prognostic Studies,QUIPS),4篇(10%)文献使用其他评价工具,3篇(8%)文献没有对纳入研究进行偏倚风险评价。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的方法学质量评价

AMSTAR的评价结果显示,有7个条目被评定为报告较为完整(≥70.0%),分别为条目2(82.5%)、条目3(100.0%)、条目6(97.5%)、条目7(87.5%)、条目8(85.0%)、条目9(97.5%)和条目10(70.0%)。纳入文献的最低分为3分,最高分为11分,平均为7.3分,中位数为7分。得分较低的条目是未提供前期设计方案(条目1)、未检索灰色文献(条目4)和未提供排除文献清单(条目5)。文献方法学质量评价结果详见表2。

表2 纳入文献方法学质量评价结果

2.3 GDM的相关风险因素

纳入40篇文献中,共包括57个风险因素,按因素的性质分为五大类:疾病与障碍(n=21)、营养和生活方式(n=15)、生殖相关(n=9)、生物标志物(n=5)和其他因素(n=7)。按照风险程度分为保护性因素(10个)和危险因素(47个)。

2.3.1 GDM相关风险因素的证据图谱

本研究采用证据图谱呈现GDM的相关风险因素,具体见图2。证据图谱中的1个气泡代表1个系统评价或Meta分析。该图表4个维度显示信息:1)合并OR或RR的点估计值,数值为0～22,在纵轴上展示;2)AMSTAR评估结果,得分为0～11分,并按照低、中、高质量在横轴上展示;3)每个气泡的大小表示系统评价中纳入的研究数量;4)风险因素的分类由气泡颜色展示,其中浅蓝色气泡为GDM的保护因素,深蓝色气泡为GDM的危险因素。

2.3.2 纳入研究间的异质性

本研究纳入文献的异质性较大,仅有23个(41%)风险因素的异质性估计值较小(I2<50%);而有14个(26%)风险因素的异质性估计值较大(50%≤I2≤75%);20个(33%)风险因素的异质性估计值非常大(I2>75%)。见表3。

表3 风险因素的相关数据

2.4 纳入研究间的发表偏倚

在报告了发表偏倚的36个(64%)风险因素中,14个(25%)风险因素存在发表偏倚,22个(39%)风险因素报告不存在发表偏倚。21个(36%)相关因素未报告发表偏倚,其中14个(23%)风险因素是由于系统评价纳入研究数目<10个,不符合进行发表偏倚的条件,因此未进行发表偏倚评估,其余7个(13%)风险因素的研究虽满足纳入研究数目>10个的评估条件但未进行发表偏倚评估。

3 讨论

本研究发现,GDM是遗传因素与环境共同作用的结果,其发病的危险因素多种多样,其中营养与生活方式、疾病与障碍、生物标志物、生殖相关因素都可以一定程度的影响孕妇的胰岛素分泌与胰岛素敏感性,最终导致GDM的发生。在营养与生活方式方面,肥胖、以摄入更多肉食、甜食为特征的西方饮食模式是GDM的危险因素[21,46-51]。研究发现,肥胖病人葡萄糖耐受性减低、胰岛素抵抗增强以及细胞肥大导致的单位面积胰岛素受体减少,胰岛素敏感性下降[52]。而高热量的饮食导致病人脂肪沉积发生变化,血脂代谢异常,使肥胖风险增加。在疾病与障碍方面,GDM史、糖尿病家族史、多囊卵巢综合征史是GDM的危险因素,特别是GDM史会导致孕妇下次妊娠患GDM的风险显著增加,是GDM独立的高危因素。本研究发现GDM史的OR合并点估计值为证据图谱中的极端值,远高于其他的危险因素。此外,高血压、幽门螺杆菌感染、非酒精性脂肪肝、甲状腺功能减退、牙周炎等是GDM的危险因素,具体的机制可能比较复杂,但均与糖代谢紊乱有关。值得注意的是,研究发现缺铁性贫血是GDM的保护因素,这可能与低水平的血红蛋白一定程度上降低了糖化血红蛋白水平,保护胰岛β细胞功能避免胰腺的急慢性损伤有关,最终降低GDM发病风险。尽管缺铁性贫血是GDM的保护因素,但基于缺铁性贫血会增加其他不良妊娠结局的风险,对患有缺铁性贫血的孕妇应给予早期治疗。在生物标记物方面,GGT、全氟辛酸暴露和抗精神病药物使用是GDM的危险因素,在生殖相关因素方面,辅助生殖技术受孕、既往不良妊娠结局是GDM的危险因素,不同危险因素的作用机制不同,其中辅助生殖技术受孕于移植受精卵前需进行控制性超促排卵,而促性腺激素释放激素拮抗剂的使用可导致糖耐量受损、多胎妊娠增加胎盘数,导致抗胰岛素激素分泌增加以及孕早期外源性的孕激素保胎治疗降低胰岛素分泌等原因有关。在其他因素方面,高龄是GDM的危险因素,原因可能是孕妇年龄越大其对胰岛素的敏感性越低[53],这与既往研究结论一致。

本研究纳入的系统评价整体上方法学质量较高,但在个别条目上仍存在一定缺陷,72.5%的研究未提供前期注册方案,这可能会影响研究的严谨性和科学性;92.5%的研究文献检索时未考虑文献的发表状态,这可能会导致系统评价缺少对未发表的研究、阴性结果研究的检索,导致发表偏倚;92.5%的研究未提供完整的排除文献清单,这可能与学术期刊版面有限,无法列出排除文献清单有关,但也降低了研究的透明度; 35.0%的研究未说明是否存在利益冲突,这影响了影响结果的可信度。此外,本研究纳入文献的异质性较大,有34个(59%)风险因素的I2>50%。这主要与纳入研究的方法学异质性有关:19项(47.5%)系统评价仅纳入1种类型研究,多为队列研究;19项(47.5%)系统评价纳入2种类型的研究,多为队列研究和病例对照研究的组合;2项(5%)系统评价纳入2种以上设计类型的原始研究。不同系统评价对纳入原始研究的偏倚风险评价也存在较大差异,表现为评价工具不同、评价方法不同及纳入研究的偏倚风险不同。此外,本研究纳入的系统评价也存在较大的异质性,包括纳入研究的孕妇的地域与人群不同、风险因素的测量与分类方式无统一标准、GDM的诊断标准不同等,这在一定程度上影响了研究结果的可信度。

4 小结

本研究采用系统评价再评价和证据图谱报告的方法,对现有的GDM风险因素系统评价进行全面检索、评价与汇总,确定了GDM的保护因素和危险因素,为早期预防和识别GDM高危人群提供证据,为后续研究提供方向。但本研究也存在一定的局限性:本研究基于当前发表的GDM相关的Meta分析,研究结果可能会受一部分未进行Meta分析或未发表风险因素的影响;本研究未纳入以均数和标准差为合并效应量的系统评价,尽管有部分系统评价的合并效应量具有统计学意义,但因其所衡量的结局指标多样,无法比较而被排除。