不同剂量氟康唑对慢性阻塞性肺疾病继发肺部真菌感染患者真菌清除情况及基质金属蛋白酶-3、糖类抗原125、血小板计数水平的影响

生 利

（呼和浩特市第一医院感染性疾病科，内蒙古 呼和浩特 010030）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）在发病初期多无明显症状，随着病情进展，患者可出现咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状，严重时还可诱发肺部真菌感染，威胁患者的生命健康。目前，临床治疗COPD继发肺部真菌感染主要采用口服抗生素，同时给予氧疗、糖皮质激素等治疗措施，可缓解患者临床症状，但长期服用抗生素会使患者出现耐药性，破坏自身免疫屏障，易发生反复感染[1-2]。氟康唑不仅可以通过抑制细胞色素依赖酶破坏真菌细胞的完整性从而抵抗真菌感染，还具有耐药率低的优势，临床常用其治疗口腔真菌感染、真菌性外耳道炎等疾病。现阶段氟康唑的最佳用药剂量在临床中尚未统一，该药主要通过肾脏代谢，用药过量会损伤肾功能、提升菌种耐药性，从而影响安全性和疗效，而药量不足会导致除菌不彻底，病情反复[3-4]。故本研究旨在探讨不同剂量氟康唑治疗COPD继发肺部真菌感染对患者真菌清除情况、基质金属蛋白酶-3（MMP-3）、糖类抗原125（CA125）及血小板计数（PLT）的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年1月至2023年1月呼和浩特市第一医院收治的500例COPD继发肺部真菌感染患者，根据随机数字表法分为常规治疗组（166例）、大剂量组（167例）、小剂量组（167例）。常规治疗组患者中男性102例，女性64例；年龄40～71岁，平均（55.76±8.52）岁；感染菌株：光滑念珠菌40例，酵母菌71例，克柔念珠菌35例，季也蒙念珠菌20例。大剂量组患者中男性101例，女性66例；年龄40～72岁，平均（55.82±8.46）岁；感染菌株：光滑念珠菌41例，酵母菌72例，克柔念珠菌33例，季也蒙念珠菌21例。小剂量组患者中男性100例，女性67例；年龄40～73岁，平均（55.63±8.27）岁；感染菌株：光滑念珠菌39例，酵母菌70例，克柔念珠菌36例，季也蒙念珠菌22例。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间可比。纳入标准：符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南（2018年）》[5]中的相关诊断标准者；临床确诊为肺部真菌感染者；对本研究使用的药物无过敏史者等。排除标准：合并重要脏器疾病者；严重排痰障碍，血流动力学不稳定者；合并影响自主呼吸疾病者。本研究已由院内医学伦理委员会批准，且患者均已签署知情同意书。

1.2 治疗方法常规治疗组予以适当的抗生素、氧疗、化痰剂、支气管扩张剂、糖皮质激素等对症治疗措施[6]。小剂量组在常规治疗基础上给予氟康唑氯化钠注射液（贵州天地药业有限责任公司，国药准字H20045511，规格：100 mL∶氟康唑0.2 g与氯化钠0.9 g）静脉滴注，100 mL/次，1次/d；大剂量组在常规治疗基础上予以氟康唑氯化钠注射液静脉滴注，100 mL/次，2次/d。3组患者均连续治疗2周。

1.3 观察指标①真菌清除情况。于治疗后清晨采集3组患者漱口后深咳的痰液，及时送至实验室培养检查，将合格痰涂片转入半自动微生物鉴定仪（山东鑫科生物科技股份有限公司，型号：XK-3401）进行鉴定比对。②临床症状好转时间。治疗期间记录3组患者呼吸衰竭、高热及肺啰音等症状好转时间。③血清MMP-3、CA125、PLT水平。分别于治疗前后采集患者静脉血3 mL，离心（3000 r/min，10 min），分离血清，使用酶联免疫吸附法检测血清MMP-3和CA125，使用电阻抗法检测血清PLT。④血清炎症因子。血液采集和血清制备方法均同③，采用酶联免疫吸附法检测患者血清IL-12（血清白细胞介素-12）和sICAM-1（可溶性细胞间黏附分子-1）。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计学软件分析数据，计数资料以[例(%)]表示，多组间比较行χ2趋势检验，两组间比较行χ2检验；计量资料经S-W法检验符合正态分布，以(±s)表示，两组间比较行t检验，多组间比较采用重复测量方差分析，两两比较采用SNK-q检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者真菌清除情况比较小、大剂量组患者真菌总清除率显著高于常规治疗组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），小、大剂量组患者真菌总清除率经比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 3组患者真菌清除情况比较[例(%)]

2.2 3组患者临床症状好转时间比较小、大剂量组患者各临床症状好转时间均显著短于常规治疗组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），小、大剂量组患者间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 3组患者临床症状好转时间比较(d，±s )

表2 3组患者临床症状好转时间比较(d，±s )

注：与常规治疗组比，*P＜0.05。

组别例数呼吸衰竭高热肺啰音常规治疗组1665.85±0.795.49±0.8512.39±1.52小剂量组1673.75±0.58* 3.15±0.54* 8.32±1.54*大剂量组1673.72±0.54* 3.12±0.56* 8.29±1.62*F值594.917695.767214.733 P值＜0.05＜0.05＜0.05

2.3 3组患者血清MMP-3、CA125、PLT水平比较与治疗前比，治疗后3组患者血清PLT水平显著升高，且小、大剂量组显著高于常规治疗组；血清MMP-3、CA125水平均显著降低，且小、大剂量组均显著低于常规治疗组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），小、大剂量组患者上述血清指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表3 3组患者血清MMP-3、CA125、PLT水平比较( ±s)

表3 3组患者血清MMP-3、CA125、PLT水平比较( ±s)

注：与常规治疗组比，*P＜0.05；与治疗前比，#P＜0.05。MMP-3：基质金属蛋白酶-3；CA125：糖类抗原125；PLT：血小板计数。

组别例数MMP-3(ng/mL)CA125(U/mL)PLT(×109/L)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后常规治疗组166225.63±34.85172.65±21.96#48.12±6.3430.52±4.98#125.63±18.52156.22±20.89#小剂量组167221.69±35.47136.85±20.36#*48.24±6.8921.41±4.28#*125.41±18.96181.06±25.41#*大剂量组167224.78±36.78134.52±21.48#*48.15±6.7521.36±4.37#*125.74±18.63181.23±26.76#*F值0.562167.8650.015223.1900.01357.438 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 3组患者血清IL-12、sICAM-1水平比较与治疗前比，治疗后3组患者血清IL-12、sICAM-1水平均显著降低，且小、大剂量组均显著低于常规治疗组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），小、大剂量组患者间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表4。

表4 3组患者血清IL-12、sICAM-1水平比较(ng/mL，±s )

表4 3组患者血清IL-12、sICAM-1水平比较(ng/mL，±s )

注：与常规治疗组比，*P＜0.05；与治疗前比，#P＜0.05。IL-12：白细胞介素-12；sICAM-1：可溶性细胞间黏附分子-1。

组别例数IL-12 sICAM-1治疗前治疗后治疗前治疗后常规治疗组16619.63±3.6912.78±1.32*364.63±48.85223.44±28.71*小剂量组16719.41±3.25 4.91±0.61*#366.15±46.72165.69±20.36*#大剂量组16719.52±3.14 4.89±0.65*#365.76±46.96164.25±21.69*#F值0.1784079.7870.046333.139 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

3 讨论

氟康唑可通过抑制细胞色素依赖酶使麦角固醇合成受阻，从而破坏真菌细胞膜完整性，抑制真菌生长、繁殖，发挥灭菌的作用，且氟康唑水溶性好易吸收，疗效迅速，但其最佳用药剂量在临床中尚未统一[7]。滥用药物会使菌群耐药性增加，破坏自身免疫力，且易出现不良反应；药量不足不能彻底杀灭真菌，两者都会降低疗效，增加治疗难度。本研究中，治疗后小、大剂量组患者真菌总清除率高于常规治疗组，各临床症状好转时间短于常规治疗组，不同剂量组患者间差异不明显，提示COPD继发肺部真菌感染应用小剂量（1次/d，0.2 g/次）与大剂量（2次/d，0.2 g/次）氟康唑治疗的效果相似，均可有效缓解患者的临床症状，提高真菌总清除率，与李萍[8]研究结果相符。

MMP-3可降解机体多种细胞外基质，其水平升高可提示肺组织损伤加重，病情恶化；CA125参与机体气道黏液的形成，其水平升高表明气道管腔中的气道黏液增多，易导致气流阻塞，损伤肺通气功能；真菌细胞壁可与体内的血小板受体结合，进而影响血小板的生物活性。氟康唑是三唑类广谱抗真菌药物，可提升患者体液免疫功能，有效杀灭真菌，从而缓解肺部损伤，改善气道黏液阻塞，提升肺功能，促进患者病情恢复。本研究中，与治疗前比，治疗后小、大剂量组患者血清PLT水平均显著高于常规治疗组，血清MMP-3、CA125水平均显著低于常规治疗组，不同剂量组患者间差异不明显，提示COPD继发肺部真菌感染患者应用小、大剂量氟康唑治疗的效果相似，均可有效降低血清MMP-3、CA125水平，升高血清PLT水平，与李莉等[9]研究结果相符。血清IL-12和sICAM-1指标作为炎症反应相关因子，可参与机体炎症反应过程。氟康唑能有效灭菌，抑制真菌造成的氧化应激反应，从而减轻机体炎症反应，同时氟康唑具有良好的组织穿透性与生物利用度，在体内达到一定血药浓度即可有效发挥治疗作用，且其在一定的使用剂量范围内，对患者的临床效果相似[10]。本研究中，治疗后小、大剂量组患者血清IL-12和sICAM-1水平均显著低于常规治疗组，不同剂量组患者间差异无统计学意义，提示小、大剂量氟康唑均可有效抑制机体的炎症反应。

综上，联合不同剂量氟康唑应用于COPD继发肺部真菌感染均可有效缓解患者的临床症状，提高真菌总清除率，抑制炎症反应，且不同剂量无明显差异，因此建议应用小剂量氟康唑，以减轻不良反应。