A型肉毒毒素联合复方倍他米松注射液治疗瘢痕疙瘩的临床效果

蔡 青

（徐州仁慈医院医美科，江苏 徐州 221000）

瘢痕疙瘩是一种常见的软组织纤维化疾病，也是一种病理性瘢痕，临床表现为不同形态的红色、硬性和良性肿块及瘢痕疙瘩纤维组织，可持续性生长，累及周围正常组织，虽然不会影响患者生命，但易出现疼痛和瘙痒，患者抓挠破溃可引发感染。倍他米松是临床常用的糖皮质激素，可有效抑制成纤维细胞增殖，并促进其凋亡，抑制瘢痕疙瘩过度增生，但部分患者治疗后易复发，效果不够理想[1]。A型肉毒毒素是肉毒杆菌分泌的一种毒性蛋白质，可通过阻断外周胆碱能神经末梢突触前膜乙酰胆碱的释放，调控增生组织的凋亡，减少瘢痕疙瘩的增生，并预防复发[2]。基于此，本研究旨在探讨A型肉毒毒素联合复方倍他米松注射液治疗瘢痕疙瘩的临床应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021年1月至10月徐州仁慈医院收治的60例瘢痕疙瘩患者，采用随机数字表法分为对照组和研究组，各30例。对照组中男性患者14例，女性患者16例；年龄24～47岁，平均（33.23±3.82）岁；病程0.4～3年，平均（1.31±0.26）年。研究组中男性患者17例，女性患者13例；年龄25～48岁，平均（33.37±3.93）岁；病程0.7～3年，平均（1.30±0.17）年。两组患者一般资料经对比，差异无统计学意义（P＞0.05），组间可比。纳入标准：符合《中国瘢痕疙瘩临床治疗推荐指南》[3]中的体表瘢痕疙瘩的相关诊断标准者；年龄≥ 16岁者；瘢痕疙瘩充血反应明显且向四周浸润生长较快者；疼痛、瘙痒症状明显者等。排除标准：大面积合并感染的病理性瘢痕和瘢痕已成熟萎缩者；3个月内接受过相关治疗者；对研究药物有过敏史者等。院内医学伦理委员会批准本研究，且患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法对照组患者采用复方倍他米松注射液[重庆华邦制药有限公司，国药准字H20093412，规格：1 mL∶二丙酸倍他米松（以倍他米松计）5 mg与倍他米松磷酸钠（以倍他米松计）2 mg]与2%盐酸利多卡因注射液（桂林南药股份有限公司，国药准字H45020823，规格：20 mL∶0.4 g）1∶1等量混合，注射剂量为0.2 mL/cm3，每次用量不超过为1 mL，向瘢痕实质内注射，当瘢痕出现明显的膨隆状，外观呈现苍白色和橘皮样时，说明药液开始向周围浸润，此时结束注射，1次/月，必要时可重复给药。研究组患者给予A型肉毒毒素联合复方倍他米松注射液治疗，先注射复方倍他米松注射液，治疗方法同对照组，随后注射用A型肉毒毒素[兰州生物技术开发有限公司，国药准字S10970037，规格：每瓶含A型肉毒毒素50、100单位（U）]混合0.9%生理盐水稀释至50 U/mL，向病灶内注射，注射剂量为5 U/点，注射点间隔1 cm，每次总量不超过100 U，1次/月。两组患者均治疗3个月，并随访6个月。

1.3 观察指标①治疗效果和复发情况，治疗3个月后评估患者临床疗效，其中显效为瘢痕疙瘩消失，皮损变平、触之柔软无硬结，痛、痒症状完全消失，留色素脱失或淡红色斑；有效为50%及以上皮损软化、变平，痒、痛症状显著减轻；无效为50%以下的皮损软化、变平，痒、痛症状未见改善，或皮损及症状继续加重[3]，总有效率=显效率+有效率。比较两组患者治疗后6个月内复发情况，患者出现瘢痕疙瘩重新出现、瘢痕瘙痒和疼痛加重、质地变硬、瘢痕体积变大等现象认定为复发。②疼痛评分和皮肤瘙痒评分，治疗前及治疗1周、1个月、3个月采用视觉模拟评分法（VAS）[4]评估患者疼痛和瘙痒程度，总分10分，分值越高，痛感或瘙痒感越严重。③皮肤水分含量。治疗前及治疗1周、1个月、3个月以皮肤水分油分测试仪（深圳市弘彦科技有限公司，型号：SK-8）进行测定，直接将措施探头放在需要检测的皮肤表面，等待5 s读取数据。④血清相关因子。治疗前后取患者静脉血5 mL，离心后（3000 r/min，10 min）分离血清，使用酶联免疫吸附实验法测定血清转化生长因子-β1（TGF-β1）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、骨成形蛋白7（BMP-7）水平。⑤生活质量。治疗3个月后通过简明健康调查问卷（SF-36）[5]评价患者生活质量，包括生理职能、躯体疼痛、情感职能、精力、精神健康、健康状况、生理机能、社会功能8个方面，每项总分100分，分值越高，生活质量越好。

1.4 统计学方法本研究所有数据均采用SPSS 24.0统计学软件分析，计数资料以[ 例(%)]表示，采用χ2检验；使用S-W法检验证实计量资料数据均服从正态分布，以(±s)表示，两组间比较采用t检验，多时间点比较采用重复测量方差分析，两两比较采用SNK-q检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果和复发情况比较相比对照组，研究组患者的治疗总有效率较高，复发率较低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果和复发情况神比较[ 例(%)]

2.2 两组患者疼痛和皮肤瘙痒VAS评分比较与治疗前比，治疗1周、1个月、3个月后两组患者疼痛和皮肤瘙痒VAS评分均降低，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者疼痛和皮肤瘙痒VAS评分比较(分，±s)

表2 两组患者疼痛和皮肤瘙痒VAS评分比较(分，±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05；与治疗1周比，#P＜0.05；与治疗1个月比，△P＜0.05。VAS：视觉模拟评分法。

组别例数疼痛评分皮肤瘙痒评分治疗前治疗1周治疗1个月治疗3个月治疗前治疗1周治疗1个月治疗3个月对照组307.45±1.095.73±2.12*4.94±0.95*3.95±0.56*#7.71±1.267.53±2.085.72±1.03*#5.56±1.26*#研究组307.23±1.034.55±1.14* 3.09±0.71*#2.17±0.43*#7.62±1.176.43±1.35*4.23±0.82*# 3.68±0.84*#△t值0.8042.6858.54413.8090.2872.4306.1996.800 P值＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.3 两组患者皮肤水分含量比较与治疗前比，治疗1周、1个月、3个月后两组患者皮肤水分含量均逐渐升高，且研究组均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者皮肤水分含量比较(%，±s)

表3 两组患者皮肤水分含量比较(%，±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05；与治疗1周比，#P＜0.05；与治疗1个月比，△P＜0.05。

组别例数治疗前治疗1周治疗1个月治疗3个月对照组3031.59±1.7233.06±1.11*36.09±0.45*#43.81±0.76*#△研究组3031.56±1.4736.64±0.89*39.95±0.87*#45.62±0.64*#△t值0.07313.78221.5859.978 P值＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.4 两组患者血清相关因子比较与治疗前比，治疗3个月后两组患者血清TGF-β1水平均降低，且研究组低于对照组，血清bFGF、BMP-7水平均升高，且研究组高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者血清相关因子比较( ±s)

表4 两组患者血清相关因子比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。TGF-β1：转化生长因子-β1；bFGF：碱性成纤维细胞生长因子；BMP-7：骨成形蛋白7。

组别例数TGF-β1(ng/L)bFGF(ng/L)BMP-7(μg/L)治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后对照组30403.26±9.35322.52±7.05*21.03±3.9526.26±4.62*217.36±23.54294.82±13.43*研究组30404.39±9.23201.88±5.12*21.31±3.4530.65±4.63*217.65±23.23321.03±20.11*t值0.47175.8370.2923.6760.0485.937 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.5 两组患者SF-36评分比较治疗3个月后研究组患者SF-36评分各个评分均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表5。

表5 两组患者SF-36评分比较( 分，±s)

表5 两组患者SF-36评分比较( 分，±s)

注：SF-36：简明健康调查问卷。

组别例数生理职能躯体疼痛情感职能精力精神健康健康状况生理机能社会功能对照组3063.82±12.0761.95±12.2653.86±11.9260.09±10.5660.95±10.9361.56±10.8661.22±11.7661.29±11.53研究组3074.59±12.4872.29±10.6772.64±10.5271.56±11.1869.36±11.8575.86±11.5277.26±13.1176.27±11.82 t值3.3983.4856.4704.0852.8574.9474.9884.969 P值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

3 讨论

瘢痕疙瘩是皮肤对创伤的过度反应，一般由伤口、感染、外科创伤等因素引起，主要表现为局部成纤维细胞过度增殖和大量胶原合成。瘢痕疙瘩是一种病理性瘢痕组织，其病变范围超过原损伤范围，并继续生长，外观高于皮肤表面，质地坚韧，呈块状或细绳状，皮肤增厚、变红，还会有瘙痒、疼痛感，瘢痕疙瘩难以治愈，易复发；且瘢痕组织与正常皮肤存在明显差异，其皮肤屏障功能受损，皮肤含水量下降，且皮肤越干燥，瘢痕皮肤干燥瘙痒、疼痛、弹性下降也会越严重。瘢痕疙瘩多采用非手术治疗的方式，皮损内注射糖皮质激素是临床最常见的治疗方式。倍他米松能够与特异性受体相结合，调节瘢痕疙瘩相关基因的表达，减少肉芽组织的生成，以防止瘢痕向外拉伸，同时能够降低皮肤C类神经元的兴奋阈值，减轻瘙痒和疼痛感，但单一药物治疗短期内易复发，治疗效果欠佳，部分患者注射糖皮质激素后可出现皮肤萎缩、色素沉着、毛细血管扩张等不良反应，因此多主张联合多种方案治疗[6]。

A型肉毒毒素是一种具有神经毒性的A型毒性蛋白，是由肉毒杆菌在生长过程中释放出来的细菌内毒素，其作用于胆碱能运动神经的末梢，并阻塞神经细胞膜的钙离子通道，能阻止乙酰胆碱的释放，从而抑制肌纤维的收缩功能，减少瘢痕疙瘩增生，进而减少局部损伤及炎症反应，促进皮肤修复，提高皮肤含水量；同时A型肉毒毒素通过调节表皮神经支配而减轻瘢痕疼痛、瘙痒感，从而改善患者生活质量[7]。本研究中，相比对照组，研究组患者的治疗有效率较高，复发率较低；治疗1周、1个月、3个月研究组患者疼痛和皮肤瘙痒VAS评分均低于对照组，皮肤水分含量均高于对照组，治疗3个月后研究组患者SF-36各个评分均高于对照组，表明A型肉毒毒素联合倍他米松治疗瘢痕疙瘩能够改善患者疼痛、瘙痒症状、促进皮肤修复，提高皮肤含水量，从而改善患者生活质量，且疗效显著，复发率低。

皮肤修复是一个涉及多种细胞、细胞外基质、细胞因子动态交互的过程，其中TGF-β1是强有力的促纤维化因子，作为组织纤维瘢痕形成通路中主要内源性生长因子及介导因素，其过度表达及持续高浓度是导致成纤维瘢痕形成的关键原因；bFGF能与成纤维细胞膜上的受体结合，下调瘢痕组织中I型前胶原mRNA表达，提高胶原酶mRNA水平，刺激胶原酶合成，抑制纤维素合成，防止成纤维细胞的胶原蛋白的过量沉积，从而有助于防止瘢痕疙瘩的形成；BMP-7是TGF-β超家族中的一个重要成员，机体发生创伤后，细胞膜上BMP-7受体缺失，致使Smad蛋白负反馈调节受到抑制，使得TGF-β1致纤维化的作用也随之降低，随时间推移，瘢痕逐渐增生[8-9]。A型肉毒毒素能够抑制神经递质的释放性，便于稳定机体肥大细胞膜，减少释放炎症介质和细胞因子，同时能够加快瘢痕组织的凋亡速度，减少瘢痕张力，使其逐渐趋于扁平，可减少纤维组织中的TGF-β1含量，抑制瘢痕中的成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，缩小瘢痕面积，抑制瘢痕疙瘩形成[10]。本研究中，治疗3个月后研究组患者血清TGF-β1水平低于对照组，血清bFGF、BMP-7水平高于对照组，表明A型肉毒毒素联合倍他米松治疗瘢痕疙瘩能够抑制TGF-β1分泌，并促进bFGF、BMP-7，从而减轻瘢痕疙瘩程度。

综上，A型肉毒毒素联合倍他米松治疗瘢痕疙瘩能够减轻瘢痕疙瘩程度，改善患者疼痛、瘙痒症状、促进皮肤修复，提高皮肤含水量，从而改善患者生活质量，且疗效显著，复发率低，具有临床推广价值。