瑞马唑仑在老年患者麻醉中应用的研究进展

刘 冰,张 惠

0 引言

随着社会的进步及经济的发展,老年人寿命不断延长,我国将于2035年之前进入超级老龄化社会[1]。由于医疗水平的不断提高和完善,老年患者接受麻醉的比例日益增高。老年患者由于机体器官功能减退,代偿能力减弱,对麻醉耐受力差,同时常合并一种或多种基础疾病,麻醉风险相对增高[2]。麻醉药物的合理选择对老年患者麻醉安全有效的开展至关重要。

1 瑞马唑仑药效学和药代动力学特点

在临床Ⅰ期研究中,对健康志愿者进行单次和连续输注瑞马唑仑用以研究其药代动力学特点,发现瑞马唑仑具有较高的清除率和较小的稳态分布体积(Vss),较短的消除半衰期及持续静注敏感半衰期(CSHT)[6]。Ⅰ期临床研究主要比较瑞马唑仑及咪达唑仑的药代动力学特点。瑞马唑仑平均Vss为34.8 L,而咪达唑仑为81.8 L[7]。此外,瑞马唑仑清除率约为咪达唑仑的3倍(70.3 L/hvs.23.0 L/h),且与体重无关。一项对20名健康男性志愿者接受瑞马唑仑持续输注后的药代动力学分析发现,当瑞马唑仑以不同浓度及持续时间连续输注时,显示出其低Vss(35.4 L/h)、高清除率(1.15 L/min)及短半衰期(70 min)的特点,且呈一级线性药代动力学分布[8]。

瑞马唑仑作用机制为增强GABA受体包含的γ-亚单位活性而启动细胞膜超极化,随后导致氯离子内流增加而抑制神经活动[9]。通过脑电图(EEG)、Narcotrend指数和改良警觉/镇静评分(MOAA/S)等对瑞马唑仑镇静效果进行药效学分析,结果显示,其镇静起效速度,镇静深度和持续时间与剂量呈相关性[10-12]。在对健康志愿者单次递增剂量研究中,与静注0.075 mg/kg咪达唑仑相比,静脉注射0.075～0.2 mg/kg瑞马唑仑可诱导更快的镇静峰值(注射后1～4 min)和更深的镇静深度(MOAA/S<2分)。同时,瑞马唑仑中位恢复时间更短(5～20 min)[6]。

2 瑞马唑仑在老年群体中的代谢特点

老年患者随着年龄增大,总体液减少而脂肪组织相应增加,导致药物分布容积减少。同时,血浆蛋白含量降低使游离药物浓度增加,药物作用强度增加。老年患者肝脏代谢能力明显降低,肝药酶合成减少,酶活性降低,这些生理变化均影响药物代谢。此外,肾脏疾病可减少肾脏灌注,影响药物排泄。因此,老年患者使用药物需要谨慎。

最近一项关于瑞马唑仑长期应用对肝脏细胞影响的研究结果表明,连续输注瑞马唑仑超过5 d,其代谢稳定,对3D生物反应器系统中肝细胞代谢活性和完整性无影响[13]。瑞马唑仑主要经尿液排泄,24 h持续输注后,尿液中可检测到超过80%的代谢产物[14]。瑞马唑仑药代动力学特性在老年患者(中位年龄66.0岁)和年轻患者(中位年龄21.0岁)之间差异没有统计学意义[15]。对于肝肾功能异常患者的药代动力学特性的研究结果显示,轻/中度肝功能障碍(Child-Pugh A级和B级)患者与肝功能正常患者代谢无差异,终末期肾衰竭[eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)]患者与肾功能正常患者药代动力学无差异。然而,对于严重肝功能损伤患者,随着瑞马唑仑用量增加,消除时间相应延长。因此,此类患者用药剂量需根据患者情况个体化调整[16]。目前,关于瑞马唑仑在严重肝功能损伤患者中应用的临床研究样本量较小,未来需要更大规模的随机对照研究对该人群进行研究。

3 临床麻醉应用

3.1 消化道内镜检查镇静 老年患者是消化系统疾病的高发人群,也是消化道内镜检查的高需求人群。丙泊酚是消化道内镜检查镇静常用药物,具有起效及恢复迅速等优势。然而其在老年人中应用易导致低血压、呼吸循环抑制等并发症。瑞马唑仑在老年患者消化道内镜检查中应用优势突显。一项比较瑞马唑仑与丙泊酚在老年患者无痛胃肠镜检查中的应用研究显示,瑞马唑仑诱导、苏醒、离室时间均短于丙泊酚,且血压波动小,呼吸循环抑制发生率低[17]。消化道内镜检查镇静常复合应用阿片类药物,Jian等[18]研究表明,在复合同种阿片类药物的情况下,与丙泊酚相比,瑞马唑仑低血压、呼吸抑制发生率低。此外,针对衰弱老年患者胃镜检查的另一项研究证明,瑞马唑仑复合阿芬太尼具有血流动力学稳定、呼吸抑制发生率低、恢复时间短等优势[19]。一项关于结肠镜检查镇静的荟萃分析表明,对于美国麻醉医师协会分级标准(ASA)分级Ⅰ、Ⅱ级患者,瑞马唑仑负荷剂量2.5～5 mg为合理范围。而对于ASA Ⅲ、Ⅳ级患者,负荷剂量则应调整为1.25～2.5 mg为宜[20]。

3.2 支气管镜检查镇静 支气管镜检查是呼吸系统疾病诊断的重要手段,老年患者对支气管镜检查镇静需求逐年增加。Pastis等[21]对446例接受支气管镜诊疗的老年患者进行研究,比较瑞马唑仑、咪达唑仑和安慰剂的麻醉效果,结果显示,瑞马唑仑镇静成功率远高于咪达唑仑和安慰剂。瑞马唑仑临床Ⅰ～Ⅲ期临床研究多数为健康人群,为了探讨瑞马唑仑在高危人群中的应用效果,Rex等[22]对ASA Ⅲ～Ⅳ级接受支气管镜检查的患者给予瑞马唑仑负荷剂量2.5～5 mg,追加剂量1.25～2.5 mg,同时复合阿片类药物,结果显示,镇静成功率可达87.1%,且无严重不良反应。老年患者在0.2 mg/kg瑞马唑仑复合0.5 μg/kg芬太尼镇静下进行支气管镜检查,诱导苏醒迅速,不良反应少[23]。

3.3 全身麻醉诱导 老年患者对麻醉药物敏感性增加,小剂量药物常可能导致明显的呼吸循环抑制,而全麻插管等操作促进儿茶酚胺等释放又可能引起心血管应激反应[24]。因此,老年患者全身麻醉血流动力学平稳是麻醉医生关注的重点。

对于瑞马唑仑在全麻诱导中的剂量问题,Oh等[25]探讨了不同年龄段使用瑞马唑仑诱导的ED95(95%的有效药物剂量),老年群体的ED95为0.25 mg/kg(95%CI：0.2～0.29)。一项前瞻性随机对照研究探讨了2种剂量瑞马唑仑(0.2 mg/kg、0.3 mg/kg)用于65岁以上老年患者全麻诱导时的作用效果,结果显示,0.3 mg/kg诱导镇静深度理想且血流动力学平稳[26]。另一项关于瑞马唑仑在老年患者全麻诱导剂量探讨的研究将剂量分为0.2 mg/kg、0.3 mg/kg和0.4 mg/kg三组,结果显示,0.3 mg/kg为适宜的诱导剂量,不仅患者血流动力学平稳,而且不良反应少[27]。综上所述,0.3 mg/kg为老年患者全麻诱导合适剂量。

一项比较瑞马唑仑和丙泊酚在老年患者髋关节置换术麻醉诱导中应用的研究结果表明,应用2种药物后,老年患者麻醉苏醒及拔管时间差异无统计学意义,但是瑞马唑仑组术后不同时段血浆肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇水平较基线变化更小,不良反应发生率显著降低[28]。老年患者全麻诱导过程要维持血流动力学平稳,Hasegawa等[29]探讨了患者接受瑞马唑仑诱导时心率的变化,结果显示,瑞马唑仑并未导致明显的心率及血压波动,可维持交感神经和副交感神经活动的平衡。主动脉瓣狭窄老年患者麻醉挑战大,麻醉管理主要目标在于血流动力学的相对稳定。Nakanishi等[30]进行了一项前瞻性观察性研究,探讨瑞马唑仑对严重主动脉瓣狭窄老年患者的麻醉诱导作用,给药方案为6 mg/(kg·h)瑞马唑仑复合0.25 μg/(kg·min)瑞芬太尼泵注,结果显示,70%的患者需要应用血管活性药物以维持血压平稳,诱导用药后,血压出现一过性降低,但插管后可立刻恢复,麻醉中并未发生严重不良事件。该研究表明,瑞马唑仑可以应用于严重主动脉狭窄老年患者麻醉诱导。老年患者发生术后认知功能障碍风险相对增高,一项前瞻性队列研究探讨了老年患者择期心血管手术中瑞马唑仑对术后认知功能的影响,结果显示,与其他麻醉药物相比,瑞马唑仑并不会增加术后认知功能障碍发生风险[31]。

4 瑞马唑仑用于老年患者的不良反应

在临床应用中,对于实施瑞马唑仑镇静的医生资质及监测设备均需满足一定要求。当瑞马唑仑与阿片类药物或者其他镇静催眠药同时应用时,要警惕潜在风险,如镇静过深、呼吸抑制等[35]。瑞马唑仑禁用于对右旋糖酐-40过敏的患者[36]。常见不良反应包括低血压、缺氧、心动过缓、心动过速等[37]。基于目前研究,相较丙泊酚,瑞马唑仑在老年患者应用心动过缓及低血压发生率低,且术中辅助呼吸次数明显下降[38-39]。然而,老年患者因对药物敏感性增加,应用过程中仍需严密监测。

5 结语与展望