钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂肾脏保护作用的研究进展

刘雪婷,孙艳艳

0 引言

慢性肾脏病(CKD)是全球性的健康问题,已成为全球死亡率升高的主要原因之一。CKD的管理在过去30年来发生了明显变化,治疗重点逐渐由替代肾功能转变为保留肾功能[1]。尽管肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂仍是预防CKD进展的首选治疗药物,但并未降低CKD患者的全因死亡率风险[2],且其临床应用受高钾血症和急性肾损伤等风险的限制。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)的出现为延缓CKD进展提供了新的选择,其已从一种新型降血糖药物发展成心血管和肾脏功能保护药物。本文旨在总结SGLT2i在肾脏保护方面的临床证据、作用机制及安全性。

1 SGLT2i在CKD中的临床证据

CREDENCE研究是首个采用双盲、随机分配方法评估SGLT2i对CKD 伴有2型糖尿病(T2DM)患者[估算的肾小球滤过率(eGFR)为30～90 ml/(min·1.73 m2),尿白蛋白/肌酐比值(UACR)为300～5 000 mg/g]肾脏结局的影响,主要复合结局是终末期肾病、血清肌酐翻倍、肾脏或心血管死亡,次要结局为终末期肾病、血清肌酐翻倍和肾性死亡,研究涉及4 401例CKD合并T2DM患者,随机分配接受卡格列净(100 mg/d)或安慰剂治疗,中位随访2.6年后结果显示,卡格列净组的主要复合结局风险比安慰剂组低30%,次要复合结局风险比安慰剂组低34%,且卡格列净组的eGFR下降更慢,UACR减少幅度更大(31%)[3]。

DAPA-CKD研究旨在评估达格列净是否能降低CKD患者(伴或不伴T2DM)发生肾病和心血管事件的风险,中位随访时间为2.4年,纳入的4 304例患者中,32.5%不伴T2DM,89%的eGFR<60 ml/(min·1.73 m2),主要复合终点为eGFR持续下降≥50%、终末期肾病、肾病或心血管死亡,次要复合终点包括eGFR持续下降≥50%、终末期肾病或肾病死亡[4]。结果显示,与安慰剂相比,达格列净组的主要复合终点风险、次要复合终点风险、心血管死亡或心力衰竭住院率、全因死亡率均显著降低,分别为39%、44%、29%、31%。DAPA-CKD是首个表明SGLT2i降低CKD患者全因死亡率风险的试验,也首先证明了无论是否合并糖尿病,SGLT2i均可改善肾病结局。

EMPA-KIDNEY试验是迄今为止规模最大的SGLT2i治疗CKD的大型RCT研究,评估恩格列净是否可以降低肾脏疾病进展或心血管事件死亡的风险,由于临床疗效获益显著,根据独立数据监测委员会的建议提前终止[5]。共有6 609例患者被纳入研究,中位随访时间为2年,3 304例恩格列净组患者中,432例(13.1%)出现肾脏疾病进展或心血管死亡,而3 305例安慰剂组中,558例(16.9%)出现肾脏疾病进展或死于心血管疾病(HR=0.72,95%CI：0.64～0.82),此结果在伴或不伴糖尿病的患者以及在根据eGFR范围定义的亚组中是一致的;与安慰剂组相比,恩格列净可使CKD患者全因住院的发生风险显著降低(HR=0.86,95%CI：0.78～0.95);在心力衰竭住院或心血管原因死亡(恩格列净组为4.0%,安慰剂组为4.6%)或全因死亡的复合结局(恩格列净组为4.5%、安慰剂组为5.1%)方面,组间差异无统计学意义。两组严重不良事件的发生率相似。

2 SGLT2i可能的肾脏保护机制

影响CKD进展的因素主要包括血流动力学、代谢调节和炎症或纤维化,SGLT2i可能通过参与调节上述3种途径产生肾脏保护作用。

2.1 恢复管球反馈 改善肾小球超滤是SGLT2i延缓CKD进展的关键因素。生理条件下,肾近端小管几乎重吸收所有经肾小球滤过的葡萄糖,其中约3%～10%的葡萄糖被近端小管S3段的SGLT1重吸收,其余部分均经位于S1-2段的SGLT2重吸收[6]。糖尿病患者近端小管的SGLT2过度表达,Na+/葡萄糖的重吸收增加,减少了Na+向远端小管致密斑的转运[7],使肾小管-肾小球反馈(TGF)失衡,肾入球小动脉扩张,肾血流灌注和血管壁压力增加,使肾小球表现为超滤状态[7]。SGLT2i通过降低近端小管葡萄糖/Na+重吸收,增加了流经远端小管致密斑的Na+浓度,TGF得以恢复,主要表现为入球小动脉收缩,肾小球囊内压降低。最近研究表明,恩格列净使eGFR的降低是继发于尿腺苷排泄增加介导的肾小球前血管收缩,van Bommel等[8]在T2DM患者中发现,达格列净虽然降低了肾小球滤过分数,但并未增加肾入球动脉血管张力,推测可能是因为其舒张肾出球小动脉,从而降低囊内压,改善肾小球高滤过状态。Na+/H+交换子3(NHE3)与SGLT2在近端肾小管中共定位,对SGLT2活性的抑制也使NHE3活性降低,使NHE3介导的肾小管Na+重吸收减少,可见SGLT2i的部分利钠效应是通过抑制NHE3且不依赖于血糖[9]。综上,SGLT2i下调SGLT2表达,并降低NHE3活性,从而降低钠和葡萄糖的重吸收,改善液体潴留和高血糖状态,重建管球反馈。上述机制也解释使用SGLT2i初期出现轻微肾功能下降的原因,CREDENCE[3]和DAPA-CKD[4]研究表明,在卡格列净或达格列净治疗的前2～3周内,eGFR平均下降4～5 ml/(min·1.73 m2),之后便趋于稳定,没有短期或长期的不良后果。由此可见,SGLT2i对肾脏血流动力学的改善可能是保护肾功能的重要机制。

2.2 控制血压 高血压对肾血管直接产生损伤是肾功能恶化的重要因素,其发展加速与盐潴留所致的容量超负荷、交感神经系统激活、内皮功能障碍和氧化应激有关。伴随尿糖增加产生的渗透性利尿是SGLT2i体现降压作用的机制之一[7]。交感神经系统(SNS)对肾近端小管、肾血管及肾小球旁器进行神经支配,调节NHE3和SGLT2转运蛋白表达及RAS系统[10]。研究表明,达格列净通过减少肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β等炎性细胞因子,抑制高血压小鼠肾脏组织去甲肾上腺素以及酪氨酸羟化酶的产生,稳定SNS昼夜节律[11]。RAS是反映肾脏血流动力学的重要激素,SGLT2i显著降低糖尿病大鼠尿中血管紧张素Ⅱ和血管紧张素原的排泄水平,表明SGLT2i可通过抑制肾内RAS激活延缓肾功能恶化[12]。Yoshikawa等[13]研究表明,SGLT2i还可通过调节糖尿病大鼠的压力感受器敏感性,恢复动脉血压稳定性;SGLT2i上调一氧化氮的生物利用度,使血管内皮舒张,对血管内皮细胞的保护也可能是降压机制之一[14]。综上,SGLT2i的降压效应可能与其利尿、抑制交感神经、改善内皮功能、减轻氧化应激等密切相关。SGLT2i还可促进副交感神经活动、减重等降低血压和心率,从而延缓肾功能恶化。

2.3 参与调节代谢 糖尿病通常伴有代谢综合征,其典型特征为高血糖、高三酰甘油血症和尿酸升高。SGLT2i使机体处于葡萄糖低负荷状态,胰岛素分泌下降,代偿性增加了胰岛α细胞中胰高血糖素释放。一方面,SGLT2i促进脂肪酸的β-氧化,增加酮体生成,改善胰岛素抵抗的同时降低血脂;另一方面,胰高血糖素的代偿性增加也预防了低血糖发生。这些作用对肾脏均有益,因为胰岛素可促进细胞外基质增殖而损害肾功能,而胰高血糖素可舒张血管[15]。高尿酸损伤内皮细胞,也介导炎性反应,并在肾脏形成沉积物,可对肾小管造成损伤,葡萄糖转运蛋白9(GLUT-9)是近端细胞中主要的尿酸转运体,SGLT2i所致的高尿糖使GLUT-9活性降低,抑制尿酸在近端小管的重吸收,增加尿酸排泄[16]。综上,SGLT2i通过降糖调脂、降尿酸改善肾病患者代谢状态,延缓肾功能恶化。

2.4 减轻肾脏纤维化 细胞外基质随着高糖刺激及炎症细胞持续浸润不断沉积,肾小球超滤过促使系膜扩张,进一步损伤足细胞,加重肾小球硬化,高糖浸润还可以激活肾小管细胞内的凋亡相关蛋白[17],直接诱导系膜细胞和足细胞凋亡,最终发生肾脏纤维化。研究表明,SGLT2i可抑制TGF-β1通路,减轻肾小管间质纤维化[18]。SGLT2i还通过调节miR21,减少上皮-间充质转化[19]。研究显示,SGLT2抑制剂通过降低巨噬细胞介导的炎症来减轻肾纤维化[20];无论是否合并糖尿病,SGLT2i都可通过上调单磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)和沉默调节蛋白1(SIRT1)以及抑制mTOR信号发挥作用[21],增加肾小球系膜细胞和足细胞内的自噬小体形成来减轻凋亡。Korbut等[22]研究显示,在糖尿病或非糖尿病小鼠中,SGLT2i单独或与DPP-4抑制剂一起恢复了肾小球自噬小体的形成,且以剂量依赖性方式减少肾小球系膜扩张、巨噬细胞浸润和间质纤维化。SGLT2i的抗纤维化作用不仅仅是抑制TGF-β1通路,且与抗炎、增加自噬小体等作用相关。

2.5 抗炎、抗氧化应激 慢性炎症、氧化应激是CKD发生发展的关键因素,持续高血糖刺激促炎因子、晚期糖基化终产物和活性氧(ROS)产生增加。临床试验表明,SGLT2i可降低肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6、瘦素、TNF受体1、基质金属蛋白酶7和纤连蛋白1等多种致炎因子水平[23]。SGLT2i通过改善抗胰岛素抵抗、降尿酸减轻了炎症;晚期糖基化终产物和晚期糖基化终产物受体(AGE-RAGE)轴可被SGLT2i抑制,减轻氧化应激;SGLT2i还减少了氧化应激生物标志物vanin-1的产生[24]。因此,SGLT2i保护肾功能的机制部分可能是通过抗炎、减轻氧化应激实现。

2.6 改善肾脏缺氧 缺氧是通过促进纤维变性和炎性反应导致CKD进展的共同途径,高血糖环境下,由SGLT2过表达介导的葡萄糖重吸收降低了肾小管周围微环境的氧分压,局部缺氧使产生促红细胞生成素(EPO)的成纤维细胞转化为肌成纤维细胞,加重贫血[25]。SGLT2i减少葡萄糖重吸收,减轻Na+/K+泵ATP消耗,恢复肾脏氧供应,随后逆转肌成纤维细胞为成纤维细胞,改善贫血;SIRT1在SGLT2i作用下表达上调,在肾小管细胞中,SIRT1与低氧诱导因子-2α相互作用,增强EPO生成[26]。此外,SGLT2i通过抑制炎症和RAAS活化来减少肾纤维化[12,23],保留产生EPO的肾小管周围成纤维细胞。因此,SGLT2i可通过促进EPO生成,使血红蛋白水平增加,从而改善肾功能。

2.7 降低尿毒症毒素 在CKD小鼠中进行的一项研究表明,卡格列净使胃肠道放线菌和TM7类细菌门丰度增加[27]。TM7门与肾小球滤过率密切相关,显著降低肠源性毒素(硫酸吲哚酚)和(硫酸对甲酚)血浆水平,并促进细菌分解碳水化合物,使短链脂肪酸显著增加,改善肾功能。

3 SGLT2i的安全性

3.1 低血糖 由于SGLT2i的作用机制并不依赖于胰岛素,发生低血糖的风险较低,在CREDENCE研究中,卡格列净组和安慰剂组低血糖发生率相似,分别为10.2%、10.9%[3];在DAPA-CKD研究中,T2DM患者使用达格列净后,严重低血糖的发生率(0.7%)低于安慰剂(1.3%),非T2DM患者中没有出现严重低血糖报告[4]。结果显示,单一使用SGLT2i时,低血糖较少见,但与胰岛素或胰岛素促分泌素(如磺酰脲)联合使用时可能会增加。

3.2 泌尿生殖系统感染 SGLT2i导致的持续高尿糖环境增加了尿路感染和生殖器真菌感染风险[28]。在CREDENCE研究中,应用卡格列净与安慰剂患者的尿路感染率无显著差异,但卡格列净组生殖器真菌感染发生率较高[3];在DAPA-CKD研究中,严重的尿路感染较为罕见,达格列净组的发生率为0.9%,安慰剂组为0.7%,未报告严重的生殖器真菌感染发生[4]。

3.3 酮症酸中毒 使用SGLT2i可能会增加“血糖正常”的酮症酸中毒(DKA)风险,尤其是生酮饮食、胰岛素缺乏或有酗酒史患者[29],SGLT2i相关酮血症的发病机制不同于传统的DKA,SGLT2i促进葡萄糖排泄,减少了胰岛素分泌,胰高血糖素分泌代偿性增加,促进肝脏脂肪酸的β-氧化,酮体生成增加。此外,SGLT2i可减少肾脏对酮的清除,在CREDENCE研究中,卡格列净组的DKA发生率高于安慰剂组[3],但在DAPA-CKD研究中,达格列净治疗组未出现DKA病例,安慰剂组出现2例DKA病例[4]。

3.4 容量不足 从药理学角度看,SGLT2i可视为近端肾小管利尿剂,因此在SGLT2i治疗开始时,应考虑其渗透性利尿作用,以避免容量不足和低血压,尤其是eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)、老年或联合使用袢利尿剂的患者,在DAPA-CKD研究中,达格列净组中容量不足发生率(5.9%)高于安慰剂组(4.2%)[4],同样,在CREDENCE研究中,卡格列净组的容量不足发生率更高[3]。因此,临床上启动SGLT2i治疗,尤其联合使用利尿剂时,应密切监测血压变化情况,避免发生容量不足。

3.5 骨折和下肢截肢 使用SGLT2i是否会导致骨折和下肢截肢风险增加,证据尚显不足。在CREDENCE研究中,使用卡格列净组的下肢截肢率和骨折率与使用安慰剂组相似[3],DAPA-CKD研究也得出了同样的结论[4]。Meta分析显示,使用SGLT2i增加了骨折和下肢截肢的风险,SGLT2i的利尿作用可能会扰乱钙和磷的稳态,导致骨矿物质损失,诱导的容量不足可能导致远端动脉循环衰竭[30],因此,尚无足够证据形成定论。

影响CKD患者使用SGLT2i的一个重要因素是其相关不良事件,其中,讨论较多的是泌尿生殖系统感染。此外,还有低血糖、酮症酸中毒、低容量的发生风险,严重不良事件罕见报告,最有争议的话题可能是其对骨代谢和骨折的影响,目前尚无共识。总之,应综合评估患者病情,安全使用SGLT2i。

4 小结

近30年来,CKD的管理重点从肾脏替代治疗转移到肾功能保护,最初用于治疗T2DM的SGLT2i在保护肾脏功能方面表现出显著优势,主要涉及改善血流动力学、改善代谢状态、抗炎及抗纤维化等途径,为治疗CKD提供了新的治疗方案,但其具体保护机制尚未完全阐明,仍需进一步探究。此外,其安全性也是关注重点,使用时应注意低血糖、酮症酸中毒、泌尿生殖系统感染、低容量等不良反应,临床工作者应综合评估患者个体情况,争取为患者带来最大程度的获益。