3 554例复方曲肽注射液临床应用合理性分析

王 威,王馨淳,关 瑜,于 倩

0 引言

复方曲肽注射液是由曲克芦丁、活性多肽、多种氨基酸、多种神经节苷脂等组成的复方制剂[1]。临床上广泛用于治疗脑血管疾病,中枢神经损伤,周围神经损伤,脑血管创伤后的神经系统后遗症,以及脑血管疾病所引起的脑功能障碍等后遗症,也可用于治疗闭塞综合征、动脉硬化、血栓性静脉炎、毛细血管岀血以及血管通透性引起的水肿[2-8]。目前尚无复方曲肽注射液不良反应及安全性评价的文献报道,为了全面认识复方曲肽注射液上市后的安全性,进一步挖掘药品风险信号,本研究采用医院集中监测的方法,回顾性分析复方曲肽注射液临床使用情况,为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用回顾性分析方法,检索医院信息系统(HIS),提取吉林大学中日联谊医院2018—2020年使用复方曲肽注射液的3 554例住院患者的病历资料。

1.2 方法 通过HIS系统提取使用复方曲肽注射液的患者病历信息,回顾性分析其临床资料,统计患者性别、年龄、适应证、疗程、给药剂量、溶媒、溶媒剂量等情况。同时对2018—2020年上报国家药品不良反应监测中心的5例复方曲肽注射液ADR/ADE病例进行统计分析。

1.3 评价标准 以复方曲肽注射液药品说明书为标准,从适应证、疗程、给药剂量、溶媒、溶媒剂量等方面评价用药合理性。评价标准：①适应证：中枢神经损伤、周围神经损伤、脑血管意外创伤及创伤后的神经系统后遗症;脑血管疾病所引起的脑功能障碍等后遗症;闭塞综合征、动脉硬化、血栓性静脉炎、毛细血管出血以及血管通透性升高引起的水肿。如不符合以上诊断判定为适应证不适宜。②疗程：药品说明书标明用药疗程为20 d,或遵医嘱。③给药剂量：成人常用剂量为静脉滴注,10 ml/次,1次/d;肌肉注射,2～4 ml/次,2次/d。④溶媒：本品稀释于250～500 ml的0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中使用。⑤联合用药：不宜与平衡氨基酸注射液在同一瓶中输注。⑥禁忌：对本品过敏、严重肾功能不全、癫痫持续状态或癫痫大发作、遗传性糖脂代谢异常、急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病患者禁用。

2 结果

2.1 患者基本情况 3 554例患者中,男1 481例(41.67%),年龄10～81岁,平均年龄(49.43±14.45)岁;女2 073例(58.33%),年龄5～89岁,平均年龄(48.89±12.53)岁。患者分布：乳腺外科1 474例(41.47%)、神经外科1 217例(34.24%)、手外科379例(10.67%)、超声介入科332例(9.34%)、康复科114例(3.21%)、其他科室38例(1.07%)。

2.2 药物不合理应用情况

2.2.1 不合理用药分类 3 554例患者中,不合理用药1 834例次,主要为适应证不适宜(51例,2.78%)、溶媒剂量不适宜(183例,9.98%)、给药剂量不适宜(1 600例,87.24%)。

2.2.2 各科室不合理用药情况 3 554例中51例存在适应证不适宜,超适应证用药病种主要有肝炎(1例)、肾囊肿(16例)、肝囊肿(34例)。183例存在溶媒剂量不适宜,使用小剂量溶媒的科室主要为神经外科178例(100 ml)、3例(50 ml),康复科1例(100 ml),手外科1例(100 ml)。1 600例给药剂量不适宜病例在各科室的分布情况见表1。

表1 复方曲肽注射液各科室给药剂量不适宜病例(例)

2.3 疗程分布情况 本次调查的住院患者用药疗程最短为1 d,最长为40 d,平均疗程为3.62 d,不同疾病用药疗程分布见表2。

表2 住院患者复方曲肽注射液疗程分布情况(例)

2.4 ADR发生情况分析 5例ADR报告中,男2例,女3例,年龄最大63岁,最小27岁,平均年龄(45.40±17.05)岁,1例有药物过敏史。5例ADR均为一般不良反应,ADR临床表现为水肿、瘙痒、皮疹、心悸、发热。3例ADR经处理后痊愈,2例ADR经处理后好转。关联性评价结果为“很可能”4例,“可能”1例。见表3。

2.5 ADR用药特征及联合用药 根据复方曲肽注射液药品说明书,5例ADR患者用药适应证、用法用量、滴注速度均符合要求,且用药前后均采用冲管处理。5例ADR患者均联合使用抗感染、改善循环、维生素类、扩充血容量、止痛、营养神经类等药物。

2.6 ADR影响因素分析 为减少混杂因素影响,按照对照组纳入标准,选取相同科室、批号、性别、年龄±5岁、疾病相似的阴性病例进行匹配。单因素分析结果显示,性别是复方曲肽注射液ADR发生的危险因素,女性患者发生ADR的可能性是男性患者的6倍(OR=6.0,95%CI：1.003～35.908)。

表3 复方曲肽注射液致ADR情况

3 讨论

3.1 无适应证用药 复方曲肽注射液具有抑制血小板聚集、防止血栓形成、调节和改善脑代谢、加速病变及损伤的神经组织再生修复、神经功能恢复和清除神经病变症状的作用[9-14]。本次观察病例来源于神经内科、神经外科、康复科、骨科、手外科等12个临床科室,治疗颅脑损伤、脑血管疾病、脊柱损伤、手神经损伤、骨外伤愈合、肿瘤患者术后周围神经损伤恢复等,临床用药基本符合药品说明书适应证。但本次研究发现51例患者行超声引导下囊肿穿刺置管、无水酒精硬化治疗,而患者既往疾病史中未出现用药适应证,认为存在无适应证用药。患者超声介入术后仅用复方曲肽注射液一次剂量,也不能在体内达到有效的治疗浓度。

3.2 用法用量不适宜 复方曲肽注射液不合理用药1 834例次,主要集中在神经外科、乳腺外科、手外科、康复科,涉及溶媒剂量不适宜、给药剂量不适宜。复方曲肽注射液说明书要求给药浓度为2%～4%,本次研究中发现复方曲肽注射液2～8 ml加入溶媒250 ml,滴注浓度仅有0.8%～3.2%,药物浓度过低,无法达到有效浓度,影响临床疗效。1例患者复方曲肽注射液15 ml加入250 ml溶媒静脉滴注,超过最大推荐浓度,增加了不良反应发生风险。

3.3 用药疗程不适宜 复方曲肽注射液用药疗程整体较短,平均3.62 d,其中部分颅脑神经损伤、脊髓神经损伤、手部神经损伤患者用药疗程符合要求。但肿瘤术后周围神经损伤的治疗一般以1～3 d短疗程为主,可能与患者床位周转率有关,限制了患者的住院天数。5例患者总疗程超过30 d,为重型颅脑损伤及脊髓损伤患者,可能与病情严重病程长有关。

3.4 不良反应分析 检索国内文献,复方曲肽注射液致ADR的相关报道较少。本研究中,复方曲肽注射液ADR的发生率为0.14%(为罕见ADR),均为说明书已知的一般不良反应,采取药物治疗或停药措施后即恢复正常,未出现严重ADR,且5例ADR患者用法用量符合说明书要求。2例患者年龄大于60岁,2例年龄小于30岁,现有监测数据显示,复方曲肽注射液在临床治疗中ADR发生率较低,ADR发生人群的年龄无特异性。复方曲肽注射液ADR主要发生于用药后30 min内,属于速发型过敏反应[15],且首次用药的ADR发生率为60%,提示在输注药物的30 min内,易引起不良反应,建议临床应严密监测并及时处理过敏反应。复方曲肽注射液药品说明书提示使用本品可能出现寒战、发热症状,并可能伴有皮疹、呼吸困难、心悸等。5例ADR患者均为说明书常见的可视性临床表现,尚未发现与生化指标改变相关的不良反应。

3.5 风险因素分析 本研究病例组按照1∶4的比例匹配对照组,运用分层变量控制法的原理进行Logistic拟合消除配对因素的作用,匹配后组间年龄、民族、个人史等,均未发现风险信号,仅发现性别为ADR发生的风险因素,女性患者发生ADR的可能性是男性患者的6倍,提示女性患者可能更容易出现ADR,应谨慎用药。

综上所述,复方曲肽注射液在临床应用中尚存在适应证不适宜、给药剂量过小、用药疗程过短等情况,存在临床疗效不足的风险,临床药师应及时与医师沟通,同时加强住院医嘱专项点评工作,有效地减少不合理用药现象。复方曲肽注射液ADR发生率为0.14%,在严格按照说明书使用的情况下,安全性较好。