瑞马唑仑的应用现状及其研究进展

旷光华 徐伟 夏瑞

长江大学附属第一医院（湖北荆州 434000）

镇静是现代麻醉和医疗实践的重要组成部分，镇静药物也已广泛应用于临床实践，现有的镇静药尽管有效，但并不理想。异丙酚是目前临床应用最广的静脉镇静药，具有起效快、恢复快、基本无蓄积等优点，适用于程序性镇静和全麻诱导与维持，但其注射痛、呼吸抑制、血流动力学影响大等缺点也比较明显，所以在老年人及危重患者等的应用受到限制，此外丙泊酚输注综合征更是其较严重的并发症。依托咪酯具有起效快，作用时间短的特点，其主要优点是即使在心血管疾病中也能保持血流动力学的稳定。依托咪酯不抑制交感神经张力及心肌功能，所以它被认为是心脏受损或低血容量患者麻醉诱导的理想药物，但其会造成肾上腺皮质功能抑制。右美托咪定是常用的浅镇静药物，是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，具有抗交感、镇静和镇痛的作用，可与其他麻醉药物联合使用减少麻醉剂的用量，无明显的呼吸抑制，但它常导致低血压和心动过缓。咪达唑仑是目前苯二氮卓类的代表性药物，镇静效果好且有顺行性遗忘作用，所以常用于麻醉诱导辅助，但咪达唑仑起效较慢且半衰期为1.8～6.4 h，长时间应用会出现蓄积且可产生具有镇静作用的代谢产物α-羟基咪达唑仑，导致镇静时间延长及苏醒延迟，所以不适合用于全麻维持，此外呼吸抑制等问题也限制了它在手术室外的应用。所以人们一直致力于寻找一种更为理想的镇静药。瑞马唑仑是一种新型超短效苯二氮卓类镇静药，是咪达唑仑的衍生物，是继瑞芬太尼之后“软药物”理念下的又一产物［1］，具有起效快、恢复快、对肝肾功能及血流动力学影响较小等特性，且有特效拮抗药物。本文主要就瑞马唑仑的药理机制、对器官功能的影响、对血流动力学的影响以及临床应用现状和研究进展进行综述，为其进一步临床应用和研究提供线索和参考。

1 瑞马唑仑的药理机制

瑞马唑仑是一种新型超短效苯二氮卓类镇静药，是在咪达唑仑的结构上引入了一个丙酸甲酯侧链而成，同样作用于γ 氨基丁酸（GABA）-A 受体，主要通过体内非特异性组织羧酸酯酶（主要是1A 型）代谢，所以在临床应用中不太会出现代谢饱和，而其代谢产物唑仑丙酸对GABA-A 受体的亲和力仅为瑞马唑仑的1/320～1/410，几乎不具备药理活性［2］，所以大大降低了药物蓄积的风险［3］，唑仑丙酸随后通过羟基化和葡萄糖醛酸化代谢。瑞马唑仑主要是与蛋白质结合，作用于γ 氨基丁酸（GABA）-A受体［2］，末端分布体积为0.76～0.98 L/kg，血浆蛋白结合程度＞91%，具有水溶性和中等脂溶性，作用机制是通过与GABA 受体和可修饰的氯离子通道直接相互作用抑制多突触通路［4］，当瑞马唑仑与GABA-A 受体结合时，氯离子通道发生构象变化，导致超极化，随后产生中枢神经系统抑制；神经作用区域主要是杏仁核和网状激活系统［5］。Wiltshire 和他的团队在研究［6］中发现瑞马唑仑可以提供非常快速的镇静作用，在给药开始的3 min 内达到最大效果，且在研究的体质量范围（65～90 kg）内按体重给药与固定剂量给药相比优势相当。瑞马唑仑在静脉给药后分布迅速，而稳态分布容积仅为咪达唑仑的一半，平均分布半衰期为0.5～2 min，累计剂量与血浆时间曲线下面积之间呈近似计量比例关系；瑞马唑仑在血浆中的终末半衰期为37～53 min，其清除率（54～75 L/h）与体质量无关，这使得瑞马唑仑的恢复时间相比咪达唑仑显著缩短［7-8］。这些特点给了麻醉医生更多的控制性和可预测性。尽管瑞马唑仑是器官独立代谢，但有研究表明瑞马唑仑在肝损害患者的药代动力学发生改变，与无肝功能损害相比，肝功能损害的患者中，瑞马唑仑的半衰期和患者恢复时间均有相应的延长，但瑞马唑仑的药代动力学不受慢性肾病、年龄、性别、种族或体重的影响［9］。

2 瑞马唑仑的合理用药

2.1 瑞马唑仑的给药途径瑞马唑仑主要经静脉给药，具有起效迅速、恢复快和注射痛易感性较低的优点［10］，有一个值得注意的问题是瑞马唑仑和醋酸林格溶液一起使用时可能会形成沉淀阻塞静脉输液管，特别是在使用小直径输液管时应该引起注意，可能需要采取预防措施［11］。瑞马唑仑经鼻黏膜给药也被证明是安全有效的，生物利用度约50%，但能观察到镇静作用，不过引起鼻部不适或疼痛的不良反应也比较明显［12］。而口服给药则效果不佳，因为其首过效应明显致口服时生物利用度非常低（约1%～2%），所以不推荐，不过这也提示了瑞马唑仑在药物促进的性侵犯罪方面的滥用可能性较小［13］。吸入也被提议作为一种给药途径，一些动物数据支持这一点，且有研究表明吸入瑞马唑仑可增强瑞芬太尼的作用［14］。目前瑞马唑仑静脉给药是最合适的途径，但仍要进一步研究其不同用药途径的安全性、实用性以及获益/风险。

2.2 瑞马唑仑的给药剂量瑞马唑仑建议配制成1 mg/mL 溶液后使用注射器泵给药，推荐初始剂量为12 mg/（kg·h）用于诱导，随后以1 mg/（kg·h）用于维持全身麻醉，可根据患者的年龄和病情适当调整给药速率以保持适当的麻醉深度，但建议不超过2 mg/（kg·h）［15］。健康中国志愿者全麻中，给予瑞马唑仑0.2 mg/（kg·min）诱导、1 mg/（kg·h）维持可以达到满意的镇静效果，考虑到安全性和有效性，短期手术或诊断性镇静时，推荐瑞马唑仑单剂量为0.075～0.3 mg/kg［16］。在瑞马唑仑用于老年人的全麻诱导方面，也有相应的剂量探索和研究，通过不同剂量组的对比，更推荐0.3 mg/kg的单次推注剂量，其诱导速度较快，安全性较高，不良反应少且对血流动力学影响小，且瑞马唑仑的拔管时间不随累积剂量或手术时间的增加而增加［17-18］。叶冲冲等［19］在一项研究中发现，瑞马唑仑以0.3 mg/（kg·h）剂量应用于ICU 机械通气患者中的镇静效果满意，且对血流动力学影响小、安全性好。合理的给药剂量对保证患者的安全和有效满足临床各场景镇静需要都具有重要的意义，由于临床用药时往往多种药物联合使用，尤其全麻手术时镇静药、镇痛药、肌松药等的联合使用，还应该考虑到药物的协同作用等问题，所以还需要进一步探索不同给药剂量以及不同联合用药方案的安全性、有效性和实用性，不断优化用药以期最大程度的减少不良事件的发生。

3 瑞马唑仑对器官功能的影响

在一项研究中，FREYER 等［20］对比了瑞马唑仑持续暴露组和未处理的对照组对肝细胞代谢和CES1 表达的影响，结果表明连续接触临床相关浓度的瑞马唑仑5 d 内代谢稳定。此外，没有证据表明瑞马唑仑暴露对体外培养的人原代肝细胞的完整性和代谢活性有有害影响。在两项研究瑞马唑仑在肝和肾受损伤患者中的药代动力学特性和安全性的独立实验中，通过匹配健康受试者作为比较，瑞马唑仑无相关的肝肾功能损害，不良事件的总发生率较低且较轻微，瑞马唑仑在研究的剂量范围（Cmax10 mg）内具有可预测的药代动力学特性，且在肝脏或肾脏受损的受试者中不需要调整剂量［9］。在最近SHI 等［21］的一项小鼠试验中，发现瑞马唑仑能有效改善小鼠脑缺血/再灌注损伤后的神经功能障碍，降低脑梗死体积，减轻皮层神经元损伤。提示瑞马唑仑可通过抑制炎症因子的表达和释放来抑制焦亡，对脑缺血再灌注损伤起到保护作用。瑞马唑仑可能是缺血性脑卒中患者理想的麻醉药物之一。

4 瑞马唑仑对血流动力学的影响

在现有的常用镇静药中，丙泊酚具有起效快恢复快基本无蓄积的特点，但其对血流动力学影响较大、丙泊酚输注综合征等缺点也比较明显。而瑞马唑仑则有其优势，在一项Ⅰ期单剂量递增研究中，对多达10 个队列的健康受试者进行单次1 min 静脉输注瑞马唑仑、咪达唑仑或安慰剂，结果显示瑞马唑仑在所有剂量（0.01～0.35 mg/kg）组中均具有良好的耐受性，且无严重不良事件的报道；尽管瑞马唑仑服药后2 min 心率增加，但生命体征始终保持平稳，没有低血压或高血压的报道［22］。在一项关于接受二尖瓣置换/主动脉置换/双瓣置换手术患者的试验中，主要观察了血流动力学参数的波动（最大或最小心率与基线的差异，ΔHR；最大或最小平均动脉压与基线的差异，ΔMAP），结果表明瑞马唑仑组的MAP 显著低于异丙酚组，且低血压的发生率和升压药的累计使用量明显低于异丙酚组［23］。

5 瑞马唑仑的临床应用及研究进展

瑞马唑仑作为一种新型镇静药，随着在各国的陆续上市和各国学者的接续试验和研究开展，它的优劣势已有初步的发现，根据现有的数据和试验研究结果，瑞马唑仑的应用范围可涵盖：（1）门诊检查性操作或日间手术；（2）全麻诱导和维持；（3）ICU 患者镇静；（4）手术室外小儿镇静和麻醉。

5.1 在门诊检查性操作或日间手术的应用瑞马唑仑在无痛诊疗镇静中的研究目前是个热点，一项Ⅱa 期试验比较了瑞马唑仑与咪达唑仑用于上消化道内镜检查的镇静效果，并探索不同剂量瑞马唑仑的安全性和有效性。结果显示，瑞马唑仑3 个剂量组（0.10、0.15、0.20 mg/kg）的镇静有效率分别为32%、56%和64%，咪达唑仑组（0.075 mg/kg）镇静有效率为44%。瑞马唑仑镇静起效时间明显快于咪达唑仑，完全苏醒时间也比咪达唑仑短，显示了较高的安全性，且不良事件的发生率较低［24］。一项Ⅱb 临床试验中，患者均予以芬太尼100 μg 静注后，再静注瑞马唑仑8.0、7.0、5.0 mg 或咪达唑仑2.5 mg。结果发现，3 个剂量瑞马唑仑均可提供足够的镇静，与咪达唑仑组相比，瑞马唑仑组肠镜检查完成率更高，且无需机械通气的抢救措施［25］。REX 等［26-27］发现，瑞马唑仑的镇静有效率高于咪达唑仑和安慰剂；瑞马唑仑组芬太尼使用量也少于安慰剂组和咪达唑仑组；且瑞马唑仑组患者神经精神功能恢复更快，出院时间更早。PASTIS等［28］在研究中也发现，在纤维支气管镜检查中相较于咪达唑仑和安慰剂，瑞马唑仑起效更快、持续时间短、患者苏醒更迅速。肖倩［29］发现，苯磺酸瑞马唑仑用于无痛人流的麻醉安全有效，无注射痛，对循环、呼吸影响小，且不良反应发生率明显低于丙泊酚。赵芹等［30］发现，瑞马唑仑和右美托嘧啶均可为宫腔镜手术提供有效的镇静，且瑞马唑仑用于宫腔镜的安全性及效率优于右美托咪定。郑敏等［31］的研究表明，与异丙酚相比，苯磺酸瑞马唑仑用于宫腔镜手术，术中生命体征更加平稳，能够提高麻醉效果并促进术后恢复，缓解术后疼痛并降低不良反应。以上表明，瑞马唑仑可安全应用于门诊检查性操作或日间手术的程序性镇静，镇静效果良好，不良反应少，且有可能显著减少程序镇静监测工作人员的工作量，并促进和增加临床实践中的吞吐量。

5.2 在全麻诱导和维持中的应用DOI 等［32］通过研究发现，与丙泊酚2.0～2.5 mg/kg 相比，瑞马唑仑6、12 mg/（kg·h）予以麻醉诱导具有良好的镇静效果，镇静有效率为100%。丙泊酚组患者意识消失时间短于瑞马唑仑组，丙泊酚组拔管时间也相对短于瑞马唑仑组，但丙泊酚组低血压发生率远高于瑞马唑仑组，且需要使用升压药的几率更大；丙泊酚的注射痛也更明显（18.7%），瑞马唑仑则无注射痛报道。在另一项研究高危（ASAⅢ类）外科患者中瑞马唑仑诱导和维持的安全性和有效性的试验中，DOI 等［33］也再次证实了瑞马唑仑具有良好安全性，没有剂量依赖性的血压下降，两种诱导方案［6 和12 mg/（kg·h）］均对血流动力学影响较小，具有同样良好的安全性。而基于瑞马唑仑对血流动力学影响较小，Nakanishi 和其团队［34］评估了瑞马唑仑用于老年重度主动脉狭窄患者麻醉诱导的可行性和血流动力学效应。其对20 例行经导管主动脉瓣置换术（TAVR）或外科主动脉瓣置换术（SAVR）的老年重度主动脉狭窄患者进行了分析，患者静脉滴注瑞马唑仑6 mg/（kg·h），同时给予瑞芬太尼0.25 μg/（kg·min），在开始注射瑞马唑仑后80（69，86）s，患者意识丧失；平均动脉压在意识丧失后逐渐下降，气管插管后立即恢复；脑电双谱指数逐渐下降，在失去意识后120 s 达到＜60；麻醉诱导过程中没有意识，也没有观察到严重不良事件，如严重心动过缓（＜40 次/min）、危及生命的心律失常、心肌缺血或过敏反应。该研究表明瑞马唑仑可作为老年主动脉重度狭窄患者的诱导药物且血流动力学稳定，而瑞马唑仑与依托咪酯、异丙酚、咪达唑仑等其他诱导药物在此类危重患者中的比较还需要进一步的研究。瑞马唑仑用于手术的全麻诱导和维持是安全有效的，且血流动力学相对稳定，不良反应较少，或可作为异丙酚的更好的替代物。目前还需要进行更多的研究来扩大样本量，以更好地评估瑞马唑仑在全麻中应用时患者的获益/风险。

5.3 在ICU 患者镇静的应用瑞马唑仑起效快、停药后恢复迅速，不良反应发生率低，剂量-效应可预测，对血流动力学影响相对轻微，长时间应用无蓄积［35］且对呼吸、循环抑制小，代谢方式不依赖肝肾功能，抗焦虑且有拮抗剂等特点，为瑞马唑仑成为ICU 镇静药，提供了理论上的可行性［36］。叶冲冲等［19］在研究中发现，瑞马唑仑应用于ICU 机械通气患者中的镇静效果满意，且对血流动力学影响小、安全性好，以0.3 mg/（kg·h）剂量最佳。在最近的一篇报道中，LIU 等［37］正在进行一项评估瑞马唑仑用于ICU 机械通气下ERAS 患者镇静的有效性和安全性的研究，相关数据和结果将会在2022年6月之后予以公布。当前ICU 患者镇静的常用药物有咪达唑仑、异丙酚、右美托咪定等，虽然它们是有效的，但由于它们都有着各自的缺点，都不具有首选优势。目前瑞马唑仑在ICU 中的应用研究较少，但笔者认为其在ICU 镇静方面应用前景广阔，有潜力成为ICU 镇静的首选镇静药。

5.4 手术室外小儿镇静和麻醉随着现代舒适化医疗的发展，儿童镇静的需求也越来越大［38-39］，右美托咪定在目前的研究中被认为是有其优势的，因为右美托咪定具有与其他药物相同的镇静质量，而呼吸抑制事件较少，但同时镇静起效慢和恢复时间长又是右美托咪定用于儿童手术室外镇静（如MRI）的局限性［40］。儿童镇静相关的大多数并发症是由于呼吸抑制或气道阻塞导致的低氧血症，随着瑞马唑仑在健康成人患者中应用的有效性和安全性的测试和研究并得到了一定程度的证实，在儿科方面的进一步检测和研究是合理的［41］。杨海扣等［42］研究发现，与右美托咪定相比，瑞马唑仑的患儿入睡时间、苏醒时间明显缩短，镇静成功率100%；检查过程中SpO2、HR、R 均平稳；未见严重不良反应。结果表明与右美托咪啶2 μg/kg 滴鼻相比，瑞马唑仑0.3 mg/kg 静脉注射能提供良好的镇静效果，且苏醒迅速，可满足婴幼儿心脏超声检查的镇静需要；但笔者认为该研究中给药方式上右美托咪定的滴鼻比瑞马唑仑的静脉注射要有优势，因为临床上给小儿静脉注射相对是有困难的。此外，考虑到儿童的发育问题，了解瑞马唑仑对儿童成长发育的潜在影响也是至关重要的，还应该有相关的跟踪和研究分析。

5.5 瑞马唑仑的特效拮抗药瑞马唑仑对比其他静脉内镇静药（如丙泊酚）的优势还有，苯二氮卓类拮抗剂氟马西尼可以在发生不良事件时逆转瑞马唑仑的作用，这将大大提高了瑞马唑仑作为镇静药的用药安全，也可进一步缩短恢复时间。但是氟马西尼本身是一种脂类药物，半衰期和作用持续时间短，因此需要注意拮抗后再次镇静的事件发生，或许可以通过多次给予氟马西尼来避免［43-44］。

5.6 不良反应或不良事件在目前的研究和试验中，瑞马唑仑的一些优势已有初步显现。但在其研究试验或临床应用过程中，也有一些药物不良反应或者其他相关不良事件的报道，如头痛、嗜睡和缺氧［22］，QTc 间隔延长［32］。但最近又有相关研究证明瑞马唑仑不会延长心脏复极［45］。也有一例瑞马唑仑过敏的报道［46］；一例心脏手术中瑞马唑仑麻醉诱导过程中出现意外心动过速和高血压的报告［47］。最近一篇来自日本的报道［48］中，报道了3 例瑞马唑仑在全麻中难以使患者完全丧失意识改用异丙酚提供足够镇静的病例，其中两例是患者术前服用有苯二氮类药物、一例是中国人；这提示当术前服用苯二氮类药物或不同种族的患者在瑞马唑仑麻醉期间观察到高BIS 值或肢体运动时，改用其他镇静剂可能更安全。有前瞻性研究评估了与异丙酚镇静相比，苯磺酸瑞马唑仑是否能降低心脏手术后患者谵妄的发生率。在这项初步的随机对照临床研究［49］中，在接受心脏手术的患者中，与异丙酚相比，使用苯磺酸瑞马唑仑可以降低谵妄的发生率。杨婉等［50］研究发现甲苯磺酸瑞马唑仑可安全应用于老年患者无痛胃肠镜诊疗，也提示可预防术后认知功能障碍。瑞马唑仑在减少神经外科手术患者以及老年患者术后谵妄和认知功能障碍方面是否有其优势还需进一步探索，这或将成为以后研究方向。

6 小结与展望

随着舒适化医疗的发展、内科治疗的外科化以及外科医生的“野心”越来越大，需要麻醉管理的领域也越来越宽，患者年龄范围也越来越大，危重患者也越来越多，麻醉学发展成为麻醉及围术期医学科已成为了必然要求。这意味着对麻醉药物的要求也在提高，主流的镇静药物异丙酚、咪达唑仑、依托咪酯、氯胺酮、右美托咪定等尽管有效，但仍不理想。瑞马唑仑的出现又把目光拉回到苯二氮类镇静药，瑞马唑仑是一种新型的超短效苯二氮类镇静药，具有起效快、恢复迅速、代谢几乎不受肝肾功能的影响、心肺抑制较小以及有拮抗药物等特性，其在程序性镇静、门诊检查和全麻诱导与维持等方面的优势和应用前景也是初有体现，有可能显著减少程序镇静监测工作人员的工作量，并促进和增加临床实践中的吞吐量；此外，瑞马唑仑对血流动力学影响较小且长时间应用无蓄积，适用于老年人以及危重患者，在ICU 的应用前景广阔，或有潜力成为临床首选镇静药。而瑞马唑仑投入临床应用时间较短，是否在减少术后谵妄和认知功能障碍方面有优势，在特殊患者（妊娠期患者、小儿、肥胖、抑郁症）中的应用是否有优势，还需要进一步研究；此外，麻醉苏醒期并发症的发生如苏醒延迟、躁动、低氧血症、术后高（低）血压、术后恶心呕吐等也值得关注，因为这对术后快速恢复有重要意义。总之，瑞马唑仑的应用前景广阔，但仍需要大量大数据样本和高质量的临床试验来挖掘其潜在的优劣势以及不断优化用药以期最大程度的减少不良事件的发生。