全面应对耐多药结核病的挑战——问题、困惑、行动和希望

刘志辉 钟球

1广州市胸科医院（广州 510095）；2广东省结核病控制中心（广州 510630）

2020年全球结核病报告指出［1］，2019年全球结核病人数约1 000 万（890～1 100）、发生率130/10 万，因结核死亡人数约140 万（其中约21 万为结核/艾滋双重感染患者），全球结核病流行形势严峻，位居单因感染性疾病死亡原因之首，为全球重大公共卫生问题。其中，耐药结核病尤其是耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）更为2035年WHO 全球终止结核病目标的重大挑战：估计2019年全球MDR-TB 病例36 万、实际发现病例不足20 万、成功治疗率不足60%［1］（真正治愈的比例不清楚［2］）；同时也有文献报道：因为现症MDR-TB 患者的传播，使约1 900 万人（约占全球人口总数的0.3%）处于耐多药结核分枝杆菌潜伏感染之中［3］。从中能够看到：无论是MDR-TB 病例的及时发现，还是MDR-TB 病例的有效治疗，抑或是阻止MDR-TB 的传播流行，目前人们的工作还远不到位。我国作为在30 个结核病和30 个耐多药高负担国家中均位列第二的发展中人口大国，形势则更为严峻、任务则更为艰巨［4］。YANG 等［5］研究显示：在结核病患者中约5%罹患MDR-TB、约30%为近期感染所致，逾70%的MDR-TB 患者传播了耐多药结核分枝杆菌。对于耐药结核病尤其是MDR-TB，世界在深度聚焦、我国在砥砺前行，人类究竟应该如何有效应对MDR-TB 的巨大挑战？在此粗谈笔者的思索与浅见。

1 MDR-TB 控制进展概述

MDR-TB 是指结核病患者其病原菌同时对利福平、异烟肼两种一线抗结核药物耐药的结核病。鉴于利福平在抗结核治疗中的核心作用，目前也将对利福平耐药而对异烟肼敏感的利福平耐药结核病（refapampicin resistant tuberculosis，RR-TB）与MDR-TB 归属同一大类［1，6］。在MDR-TB 中还有两种特别的形式［7］：一是对任何氟喹诺酮类药物耐药的前广泛耐药结核病（pre-extensive drug resistance-tuberculosis，pre-XDR-TB）；二是在pre-XDRTB 基础上至少对贝达喹啉或利奈唑胺两种药物中的1 种耐药的广泛耐药结核病（extensive drug resistance-tuberculosis ，XDR-TB），值得一提的是此定义已有3 次变更。2006年3月首次提出并定义为同时至少对当时6 种主要二线抗结核药物（包括氨基糖苷类、多肽、氟喹诺酮类、硫酰胺类、环丝氨酸和对氨基水杨酸）中的3 种耐药，半年之后的2006年10月即修订为至少对氟喹诺酮类药物的1 种以及对链霉素、阿米卡星2 种注射剂中的1 种耐药，第三次则为2020年修订。从MDR-TB 分类的复杂多样和概念的不断变迁中，人们即可初步地领略到其征服之旅中将会遭遇的各种艰难困苦，所幸的是人类以罕有的坚韧铸就了当今的辉煌，并照亮了快速前行的路。

准确、及时诊断是有效应对MDR-TB 挑战的第一步。对于MDR-TB 的诊断，目前主要依靠结核分枝杆菌体外药物敏感性测定（drug susceptibility testing，DST）技术，比例法、绝对浓度法、快速仪器培养法等为主要方法［8］，但包括病原菌分离培养、鉴定在内其检测报告时间需以月计，严重影响临床诊疗。ZHANG 等［9］发现异烟肼耐药基因katG 以来，已经找到包括利福平耐药基因rpoB在内的40 余个结核分枝杆菌抗结核药物的耐药基因［10］，也创建了基于实时荧光定量PCR 技术、等温（恒温）扩增技术、探针-反向杂交技术、探针-熔解曲线技术、基因测序技术、全基因组测序技术（Whole-genomese-quencing，WGS）等各种结核分枝杆菌耐药基因检测方法［11-13］。目前真正走入临床应用的当属Xpert MTB/RIF 系列方法对rpoB基因的检测，它既可对有无结核分枝杆菌进行检测也可对其利福平耐药性予以准确判定，并且在数小时之内可以得到检测结果［14］。这些检测方法在临床诊疗、结核病耐药性监测［15］中的应用，仅发现了约50%的MDR-TB 病例［1］。其可能的原因是这些测检方法有着较高的设施、设备与专业技术要求，加上患者方面社会、经济等因素的原因［16］，使其应用可及性受限，以致相当部分MDR-TB 病例未被发现，发现病例也多有诊断延误。这将对MDR-TB 患者的治疗和MDR-TB 在人群中的传播产生极为重要的影响［17］。

第二个问题是如何对MDR-TB 患者进行彻底治疗，这将高度依赖于有效抗结核药物的稳定、持续供应。在50年来只有贝达喹啉和德拉马尼两种抗结核新药进入临床应用［18］的困境之下，人们在不到20 种抗结核药物的选择中对其治疗方案进行了艰辛的探索，目前已大致形成疗程长达18～20 个月的长程方案、9～12 个月标准短程化疗方案和9～12 个月含贝达喹啉或利奈唑胺全口服短程方案等3 大类。其总体成功治疗率约为50%，对XDR-TB 则仅约30%［19-20］，其中含贝达喹啉或利奈唑胺全口服短程方案因其疗效高、治疗依从性好、副作用较少而被人们所看好［21］，但存在药物供应与治疗费用问题。在抗结核化疗期间，结核病患者全程规律服药是治疗成功的关键，规范患者及其密切接触者行为则是限制传播、减少流行的有效之策，这均有赖于科学而严格的治疗管理，对于疗程长、药物副反应多的MDR-TB 患者更为如此［22-23］。通过30余年直接面视下短程化疗（directly observed treatment short course，DOTS）的长久实现，目前人们对其意义内核已经有了深刻的理解，互联网技术、数字化技术等智能工具（如微信、视频等）等技术亦已渗入其中，正在不断提高结核病患者的治疗管理水平，对于MDR-TB 患者则将更为有益［24］。

传染病的成功控制除了需要技术强力支撑之外，防控策略往往是决定因素。目前抗击COVID-19 大流行的世界局势深刻说明了这一点。就耐药结核病控制，WHO 于2006年首次发布了《耐药结核病规划管理指南》，并在2008年和2011年对其进行了两次修订，同时在2014年给出了《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》，它们从患者发现策略、实验室工作、治疗策略、疗效评估、不良反应监测与处理、治疗可及性与依从性、接触者管理、登记报告系统、以患者为中心的社会支持与人文关怀等方面全方位谋划了可供实施的防控策略并规范了人们应该遵循的技术指南。2020年6月WHO 发布的《最新的结核病整合指南之模块4：耐药结核病治疗》，包括了从暴露到感染、到发展为活动性疾病直至患者被医疗机构发现、转诊并予治疗的全过程，是应对耐药结核病尤其是MDR-TB 挑战的最新科学总结，必须融会贯通、转化于行并持续改进。在2022年第27 届世界防治结核病日到来之际，NTOUMI 等人在柳叶刀·传染病杂志发表述评［25］，提出“aligning COVID-19 and tuberculosis innovations to save lives and to end tuberculosis”的观点，强调借鉴、巩固和优化COVID-19 控制中的创新理念，在优先卫生服务、健康服务协调以及加强科技创新等领域提出了要求更高、举措更细的科学实践指引［26］。

人们对有效控制MDR-TB 流行的上述努力，固然成绩显著、前景向好，但其效果均不可能如抗结核新疫苗、新药物的问世与应用来得直接、简便、快速、高效和彻底。然而非常遗憾的是，人们对此虽然一直不遗余力且有相当水平的进展，但至今也未见可应用于实践层面的杰作［27-28］，不过我们坚信惊喜即在不远的将来，在此不再赘述。

2 MDR-TB 控制面临的问题与困惑

WHO 终结结核病策略的目标是：以2015年为基线，2035年结核病死亡率降低95%、结核病发病率降低90%（发病率低于10/10 万），2020年以后无因结核病而面临灾难性支出的家庭。我们暂且不论人们早已认识到的降低结核病总体死亡率和发病率目标的巨大难度，单说因结核病而面临灾难性支出的家庭不应再有这一目标［29］，目前仍未实现，其中发病率高、死亡率高、治疗费用高、治愈率低的MDR-TB 当为罪魁祸首，而令人们在生活和工作中面临太多问题，在思维和决策中存在许多困惑。

从MDR-TB 患者方面看，由于结核历来与贫穷相联系，他们中的绝大多数至少要面对以下重大问题［16，22，30-31］：（1）抗结核化疗高达数万乃至数十万之巨的昂贵诊疗费用，时以年计的治疗期间几乎不能正常工作的经济收入损失，使患者面临非同寻常的经济压力；（2）副作用并非少见的数种药物联用、时以年计的治疗疗程，极大增加了患者的治疗痛苦，更有可能大为降低全程、规律治疗的依从性；（3）过往“十痨九死”的人类社会深刻记忆，将使患者受到各种形式的社会排斥甚至家庭与社会的分离，形成社会歧视；（4）由经济崩溃、疾病痛苦、社会歧视等引发的各种心理问题；（5）超过40%的疗效不佳患者还须长期忍受日益加重的器质性损害所造成的折磨，甚或时刻面临着死亡的威胁。凡此种种，MDR-TB 患者必将遭受经济压力、长期治疗、疾病痛苦、社会歧视、心理损害等多重折磨，社会支持与人文关怀不可或缺。

从MDR-TB 控制技术与政策方面看，问题与困惑则更加繁杂，需要全面出击、重点突破。首先，准确、快速、简便的结核分枝杆菌耐药表型测定方法缺乏，而快速的分子诊断方法也仅限于对利福平的筛选，很难及时、精准地指导临床诊疗，对于减少MDR-TB 患者存量、降低MDR-TB 传播增量大为不利［32］。其次，抗结核新药研发迟滞，含贝达喹啉或利奈唑胺全口服短程方案的广泛应用已使贝达喹啉耐药在临床上并非少见，MDR-TB 治疗是否会陷入“缺医少药”的泥潭［22，33］？再次，尽管有政府承诺和技术上的进步，但资金支持和政治关注还远未到位［34］，以患者为中心的理念、全社会参与或行动的意识亦远未深入人心并很好的见之于行动［35］，我国则还存在政策的一致性与连贯性、医防合作中的有效协调等问题［36］。未提及的问题还有很多，它们均为有效控制MDR-TB 进程中的巨大障碍。

从结核病科学研究与技术创新方面看，分别以“tuberculosis AND年份”“tuberculosis AND China AND年份”、“MDR-TB AND年份”和“MDR-TB AND China AND年份”为检测策略，粗略统计了2017-2021年PUBMED 收录的全球与我国对结核与耐多药结核研究所刊发的文献数量，全球与我国的文献篇数分别为54 087 篇、5 937 篇和7 862 篇、868 篇，充分说明了人们对结核病科学研究与技术创新所做的努力。但是，政府投入多、科技转化少、经济效益低的国家科技创新总体状况，研究论文多、学术专著多、成果转化少的结核病研究状况［37］，唯论文尤其是SCI 论文是尊、唯课题和经费而研究的价值取向，以“貌”取人、以“洋”度能的科技项目评审潜意识，值得深思、必须正视。我们不反对高深层次的基础研究，也希望有专业意义深远、足以引领世界水平的中国成果横空出世，并由此对外展示中国水平。不过，目前更加值得期待的应该是：以我国结核病临床与控制中亟待解决的实际问题为导向，加强结核病基础研究、应用研究与转化研究，并由此解决中国问题和引领世界发展。

3 总结——行动与希望

MDR-TB 由药物耐药性产生，其威胁因新药开发几近缺如而引发，因此解决问题最为直接的途径是加速抗结核新药研制并在临床得以合理应用，目前人们正在全力行动［38］。但在新药尚未成功研制之前，决不能坐以待毙，而应当主动出击、出奇制胜以解除MDR-TB 对人类的困扰。WHO 给出的改善结核病诊疗与控制实施性研究的近阶段重点是［39］：（1）提高结核病服务的可及性、筛查与诊断；（2）建立所有结核病防治服务提供者之间可持续的协作关系；（3）艾滋病（HIV）感染者和艾滋病人中结核病预防和治疗；（4）药物敏感和耐多药/广泛耐多药结核病治疗：最佳的服务获得、提供与社区参与；（5）实施性研究能力建设。这些工作虽为结核病防控总体而立，但于MDR-TB 控制则更有针对性，人们必须为之努力。发展新冠抗疫创新成果以挽救生命和终结结核病为刚刚过去的第27 届世界防治结核病日的活动主题，具体提出了加强诊断筛查、改善供应链、发展和创新社区服务模式、改进数据管理、通过政治支持和宣传增加财政资源等26 项行动框架［26］。目前，我国已着手启动“耐药结核病防治攻坚行动”，系统梳理我国耐药结核病存在的问题，争取出台“耐药结核病防治攻坚行动（2022-2025年）”。各省、地（市）和县（区）积极着手准备落实攻坚行动，加大耐药投入力度，解决耐药防治的卡脖子环节，积极开展耐药结核病发现、诊断和治疗管理工作，切实解决我国耐药结核病发现率低、治疗率低及患者经济负担重的问题。

总之，人们当在其中找准自己能够有所作为的合适位置，并在任重道远的MDR-TB 控制征程中发挥所长、尽己之责，铲除MDR-TB 这一孽障直至创建一个没有结核病的世界自当为期不远。