肉芽肿性乳腺炎的激素治疗进展

邹素文 朱彩霞 张安秦

广东省妇幼保健院乳腺疾病防治中心（广州 511400）

肉芽肿性乳腺炎（granulomatous mastitis，GLM）是非哺乳期乳腺炎之一，是一种局限于乳腺小叶的良性肉芽肿性病变，好发于有哺乳史的经产女性，近年来发病率逐步增高。该病可能的病因［1］是由于服用药物、外伤、感染及化学物质刺激和破坏乳管，致腺腔分泌物、乳汁及角化上皮外逸于小叶间质，引起炎症反应，发生Ⅳ型变态反应，乳房短期内出现巨大的肿块。糖皮质激素能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等引起的炎症。采用糖皮质激素治疗GLM，更多的原因是因其强大的抗炎作用和免疫抑制作用［2］。有研究表明［3］，糖皮质激素可抑制炎症介质大量释放，显著降低炎症因子水平，减轻组织损失，从而加快症状改善。故在炎症早期采用糖皮质激素治疗，可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善乳房局部红、肿、热、痛等症状，抑制脓液的产生；在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症［4］。另外糖皮质激素能抑制免疫过程的许多环节，通过各种不同的分子机制影响免疫细胞的存活、活性及一些炎症生物标志物的表达，然后逐步减低剂量相当于脱敏的过程，直至痊愈。

临床上糖皮质激素治疗GLM 的方法，包括全身（口服）治疗和局部治疗，局部治疗又包括局部激素注射和局部激素外用治疗，经既往文献研究及临床用药经验，均有一定的治疗疗效。但各种激素治疗的用法用量目前没有统一的标准，临床上各医生用药经验不一，甚至存在长期大量使用的情况，给患者带来了一定的危害。因此，作者在大量阅读近年来国内外激素治疗GLM 文献的基础上，将激素治疗GLM的进展汇总如下，以供临床参考。

1 激素的全身治疗

口服糖皮质激素治疗GLM 由DEHERTOGH等［5］在1980年首次报道，一名黑人患者在产后2年出现右乳房肿块，排除其他疾病后诊断为GLM，采用泼尼松每天60 mg 治疗，三周内乳肿块消失、窦道闭合，逐渐将激素减量并停用，用药3月完全治愈，随访9 个月患者一直没有复发。随后出现了越来越多相似的病例报道，AKBULUT［6］回顾分析了土耳其Diyar-bakir 教育研究医院1972年至2010年之间537 例GM 患者，其中有108 例患者接受了类固醇口服治疗，每天服用5～60 mg，持续治疗时间为7 天至22 个月，72.2%患者完全康复。AGHAJANZADEH［7］等人对伊朗北部的206 例GLM 患者的病例资料进行回顾分析，该中心接受激素治疗的200名患者，类固醇口服剂量10～20 mg，每天3次，2～3月内逐渐减量至停药，最长治疗时间为6 个月，72%患者病灶症状得到缓解。此外还有美国纽约公立医院［8］及其他国外研究团队［9］的治疗经验显示，激素治疗GLM 有非常确定的疗效，是目前临床上治疗GLM最普遍、最常用的药物。但目前临床上激素治疗GLM 的用法用量仍无统一标准，各个医生临床用药经验不尽相同。根据国外文献记载，治疗GLM 口服激素剂量范围为5～60 mg/d，持续治疗时间为7 天至2年不等。在一定程度上，药物疗效和剂量、疗程成正比，相应地药物副作用也更加明显。一项来自伊朗的近期临床研究［10］，对比了大剂量和小剂量泼尼松治疗GLM 的临床疗效，一组患者接受大剂量泼尼松50 mg 起始治疗，每天2 次，持续2 周，根据治疗反应和临床检查逐渐减量至每天50 mg、25 mg、10 mg 和5 mg，每2 周减量一次；低剂量组患者接受30 mg/d 的泼尼松治疗，持续2 周，然后逐渐减量到20 mg/d 持续4 周，10 mg/d 持续2 周，5 mg/d 持续两周至停药，小剂量激素组药物治疗期间并对患者进行微创引流。结果提示大剂量激素组患者出现了体重增加、高血糖、胃肠道问题等明显的副作用，且有34.8%患者在随访期间复发；而小剂量激素加引流组，出现激素相关的副作用较少，且复发率低，仅有17%患者在随访期间复发。很明显，大剂量激素治疗方法在早期可能疗效显著，但随着用药时间的延长，患者出现激素相关副作用的概率增大，且有部分患者在停药或减量后乳房炎性肿块容易复发、再发。我国对于GLM 认识比较晚，对于激素治疗GLM 的认识也落后于欧美5～10年。2016年中华预防医学会妇女保健分会乳腺保健与乳腺疾病防治学组［11］颁布了非哺乳期乳腺炎诊治专家共识，提出了GLM 的治疗以类固醇激素治疗为主。激素推荐给药剂量按泼尼松0.75 mg/（kg·d）计算，其他类型全身作用皮质醇激素的剂量按相当于上述泼尼松剂量折算。专家组推荐GLM 激素常规用量：一般甲泼尼龙片起始剂量20 mg/d，症状缓解可逐渐减量，通常每1～2 周依次减量至16、12、8、4 mg/d，直至症状完全缓解或稳定。泼尼松起始剂量25 mg/d，每1～2 周依次减量20、15、10、5 mg/d，直至症状完全缓解或稳定。注意快速减量会导致早期病情进展或反弹，推荐至少治疗6～8周。至第6周维持剂量泼尼松5 mg/d 或甲基泼尼松龙2～4 mg/d。可见，我国专家推荐的GLM 激素治疗剂量，相较于国外的文献报道及相关临床研究的激素用量而言，剂量是比较小的，因此也更加安全，副作用更小。据笔者单位经验，若乳房炎症反应严重或有较为明显的全身伴随症状，口服激素不能缓解时，可采用激素静脉治疗。常用甲基泼尼松40～50 mg/d/ivgtt，治疗3～5 d，待炎症控制后改口服治疗，口服剂量可按泼尼松30 mg/d 或甲基泼尼松龙24 mg/d 起，缓解后依次减量至停药。治疗达到症状缓解、病灶缩小且稳定后，可考虑行手术治疗，手术后缓慢减量维持至停药，一般低剂量（如甲基泼尼松龙2～4 mg/d）维持1～3 个月。

关于激素口服治疗不良反应的认识误区，目前仍有许多临床医师和患者恐惧其不良反应而放弃治疗，特别是股骨头坏死、胃溃疡胃出血等严重不良反应。但其实根据目前临床上的激素推荐剂量，是远远达不到发生严重不良反应的程度，使用相对是安全的，临床上患者基本可以耐受，且所有的不良反应在停药或减量后均可减轻或消失［12］。故在激素治疗过程中，应密切监测激素的不良反应。采用激素药物治疗之前，应详细告知患者可能出现的副作用，对于常见的不良反应如胃肠道影响、骨质疏松等，应同时给予相应的药物预防。

对于妊娠期GLM，激素的全身治疗同样也是安全有效的。国外有病例报道［13］显示，一名妊娠17 周确诊肉芽肿性乳腺炎的患者，在经抗生素和切开引流无效后，采用泼尼松60 mg/d 治疗，在治疗期间，乳房病灶保持稳定，在妊娠32 周时，泼尼松逐渐减量至5 mg/d，并维持至分娩，顺利分娩一健康婴儿后停用激素且没有母乳喂养。而在产后2月时乳房的病灶开始加重，出现红肿疼痛，多发窦道形成，再次以泼尼松60 mg/d 的剂量口服，治疗2月后症状好转。加拿大学者［14］也曾报道过一名妊娠期GLM 病例，经多种抗生素、切开引流等治疗后症状仍无法改变，确诊GLM 后采用泼尼松20 mg 每天4 次口服治疗，症状有所改善后逐渐减量，并维持妊娠至顺利分娩。笔者单位也诊治过不少GLM 合并妊娠状态的患者，对于乳房炎症反应比较严重的孕中-晚期患者，可采用小剂量的激素口服治疗，20 mg/d 起始剂量，视乳房症状缓解程度减量，常收效显著，且后期均可顺利分娩健康婴儿，有患者甚至可正常哺乳。可见妊娠期GLM采用激素治疗，相对是安全的，既往也有研究表明［14］，对于妊娠期间的各种疾病，采用低剂量泼尼松口服治疗是相对安全的，例如自身免疫性疾病、实体器官移植排斥等。然而，在胎儿器官形成的孕早期，盲目使用激素类药物可能会对胎儿造成影响，严重者会导致唇腭裂发生增加甚至引起流产，故笔者不建议在孕早期使用激素治疗GLM，对于孕中-晚期患者，临床症状较轻者可选择期待疗法，而乳房炎症反应明显者可尝试小剂量激素治疗，且在治疗过程中，需密切监测激素对胎儿生长发育的影响。故临床上使用激素治疗妊娠期GLM时，必须仔细权衡GLM 母亲的病情和对胎儿可能造成的伤害，谨慎选用。

长期使用糖皮质激素，在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御功能，进而导致感染扩散、阻碍创口及窦道愈合。由于激素可加重感染，故在用药前应排除感染因素，当GLM 处于脓肿期，一部分专家［15］不建议采用激素治疗，或者应加用切开排脓等外科方法，尽量使脓液排出。

2 激素的局部治疗

激素全身治疗固然有效，但是也带来相对多的副反应，尤其外观的改变造成年轻患者的抗拒。而一些激素局部治疗的探索对GLM 似乎也有效，对于不能耐受全身性激素治疗的患者，选用局部治疗可有效地减少药物的副作用，增加患者的依从性，提高治疗疗效。目前局部治疗包括局部激素注射治疗和局部激素外用治疗方案。

2.1 局部激素注射治疗局部激素注射治疗的研究历来都有报道，国内有学者［16］采用曲安奈德混悬液（曲安奈德20～40 mg+2%利多卡因+0.9%NS 5～10 mL）局部多点注射治疗GLM，治愈率为15%，有效率为85%，疗效良好，副作用小。另有国内研究［19］也提示：采用病灶基底部多点注射曲安奈德，与同期口服甲泼尼龙激素的GLM 患者进行比较，局部激素注射治疗达到病灶完全消失的时间平均33.5 d，较口服激素组53.5 d，明显缩短治疗疗程。国外学者［18］回顾性分析了局部激素治疗和口服全身激素治疗两组患者的临床疗效，结果显示局部治疗患者有93.5%达到部分或完全缓解，优于全身治疗组的71.9%，且局部治疗组患者的复发率低于全身治疗组，全身副作用发生率更低。另一项近期的国外研究［19］也评估了局部和病灶内类固醇治疗特发性肉芽肿性乳腺炎的有效性，并与手术方法进行了比较，结果显示局部激素治疗组患者均未出现任何与类固醇相关的局部或全身副作用，97%的病灶对治疗有完全反应，且任何患者均未发生复发，对比手术组48名患者中有15名（31.2%）出现复发。甚至对于妊娠期的GLM 患者，土耳其的OSMAN［20］对6 名孕妇GLM 采用甲基强的松龙40 mg 局部病灶内注射，5 例（83.3%）患者获得了完全缓解，1 例（16.7%）患者在第一个疗程后获得了部分缓解，再次第二疗程治疗获得了完全缓解。所有患者在随访中均未观察到糖皮质类固醇的副作用。有学者［21］认为在乳房炎性肿块或肿硬区域周围注射糖皮质激素，可使炎症范围局限，炎症不再扩散，无菌性脓肿吸收，快速消散肿块区域内的水肿，促进局部瘘道逐渐收缩愈合，从而肿块内硬结缩小甚至消散，达到治愈的目的。局部激素注射治疗方法简单、起效快、毒副作用小，不失为激素全身治疗的替代疗法，但目前该方法存在一些问题有待进一步解决：（1）选择哪一种激素治疗更有效。目前临床上常用的局部激素用药有曲安奈德混悬液、甲基强的松龙注射液、地塞米松注射液、倍他米松注射液等，选择哪一种激素局部注射治疗GLM 更安全有效，需进一步临床确认。（2）局部注射部位，病灶中心还是周围，或者病灶表面和后方的脂肪层，也需要临床研究结果来决定；（3）局部注射的剂量、次数和时间间隔，笔者发现多次局部注射有部分患者病灶变得更易出血，值得关注；（4）局部注射和全身用药是否可以联合，从而降低口服激素剂量，同时提高疗效。

待以上问题解决后，或许其可成为GLM 患者的一种标准治疗选择。

2.2 局部激素外用治疗局部激素的外用治疗，是指采用类固醇乳/软膏局部涂抹乳房肿块处，激素通过皮肤直接渗透进入乳房病灶局部，达到治疗的目的。国外一项回顾性研究［22］分析了仅使用局部类固醇治疗GLM 患者的病例共28 例，采用泼尼松乳膏（prednisolone 0.125 %）局部涂抹乳房，每天两次，持续4 d 停3 d，以1 周为周期，重复相同的周期直至完全愈合。结果提示局部使用类固醇激素治疗有效率90%，并且未发生副作用或与类固醇相关的并发症。另一项前瞻性随机研究［19］比较了单用泼尼松龙局部涂抹治疗组、甲泼尼龙口服治疗组、外用和口服激素结合治疗组，三组之间的临床治疗疗效及药物不良反应的发生率。结果显示：三组间的临床完全缓解率、治疗有效率以及复发率均无统计学差异，而局部治疗组患者对治疗依从性高于其他两组，全身性副作用更少，但治疗时间相对较长。

局部外用类固醇激素具有抗炎、收缩血管和免疫抑制作用，因此可用于治疗很多皮肤疾病［23］。GLM 自然发展过程中常涉及乳房皮肤，局部应用激素可透过皮肤渗透进入乳房病灶局部，控制局部炎症反应，减少瘘管渗出，促进窦道闭合，从而实现治愈。相对于全身激素治疗，该方法副作用更小，安全有效，或者成为GLM 的一种治疗选择。但该方法起效相对较慢，对于乳房较深部的病灶疗效欠佳，且长期局部皮肤用药有可能会引起乳房皮肤萎缩、毛细管扩大、毛囊炎和萎缩纹等副作用，临床上需引起注意。目前临床上常用的外用激素类乳膏有强效和超强效两类，强效类乳膏有糠酸莫米松乳膏、丙酸倍氯米松、戊酸倍他米松等，超强效有卤米松、丙酸氯倍他索、氯氟舒松等。强效和超强效类外用激素连续用药一般不超过3 周，每周总用量＜50 g，故局部外用激素治疗GLM 时应间歇用药，以免引起皮肤局部副作用。当乳房肿块局部化脓、溃破时应慎用。

3 小结

随着近年来GLM 的发病率逐渐升高，临床上也越来越常见，因其发病机制目前仍然不太明确，故治疗方案也难以统一。糖皮质激素治疗GLM 是国内外文献报道最多、也是临床上最常用的确切有效的方法之一。激素治疗GLM 主要方式有口服全身治疗、局部注射治疗以及外用涂抹治疗。口服激素治疗临床最为常用，该方法起效较快，简单方便，但副作用较局部外用治疗明显，应引起注意。局部激素治疗较口服治疗副作用小，具有一定的治疗疗效，临床上不失为一种良好的替代治疗选择。