两种实验性疼痛的性别差异及其相关因素分析*

宋兰娥 朱晓红 郝 强 李 凯

（1 国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院麻醉科，北京 100045；2 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科，北京 100070；3 北京大学国际医院神经外科，北京 102206）

疼痛的性别差异已成为一个热门话题。多数研究表明，对于临床疼痛，女性与男性相比疼痛更频繁，强度更大，持续时间更长[1,2]；对于实验性疼痛，女性对许多疼痛方式的敏感性更高，例如冷痛[3]和袖带加压疼痛[4]。但也有研究发现腰椎切除术后疼痛程度和药物治疗无性别差异[5]；男性和女性对缺血性疼痛的耐受性相当[6]。

许多变量可解释疼痛敏感性的性别差异，其中心理因素中对焦虑和恐惧的研究最多。疼痛相关的焦虑与皮肤电刺激疼痛的感知有关[7]。我们之前应用袖带压力试验发现与疼痛敏感度相关的是状态焦虑而非特质焦虑[4]。对疼痛恐惧程度较高的人对疼痛的感受更敏感[8]。

冷压试验(cold-pressor test, CPT)是将一只手或脚浸入冰水中对皮肤进行刺激。CPT 最初是为研究高血压和自主神经功能而开发的，后来用于研究疼痛。Chen 等[9]使用CPT 模型首次报道了美国健康男性冷压痛的行为二分法，一部分人对1±-0.3℃冷水刺激较敏感，平均1 分钟左右即因强烈疼痛而将手缩回，而另一部分人却能耐受冷水刺激5 分钟。袖带压力试验(cuff-pressure algometry test, CPA) 基于机械刺激，通过诱导缺血性肌肉疼痛，源自经典止血带模型，由Arendt-Nielsen 首创[10]。两种疼痛模型都可以诱导持续性疼痛，很好地模拟了临床疼痛[9,11]。在CPT 和CPA 中，皮肤静脉的伤害感受器可能引起冷痛和袖带压痛，一般认为由Aδ 和C 纤维介导压痛[11]。与短暂性疼痛相比，应用CPT 和CPA 这些强直刺激来研究疼痛的性别差异可能更为合适。

本研究调查女性对CPT 是否存在与男性相同的行为二分法，并将美国男性CPT 行为二分法的原始报告扩展到中国男性。并根据CPT 二分法检测CPA 中疼痛行为学的性别差异。分析不同性别焦虑和恐惧与疼痛敏感度的相关性。

方 法

1.一般资料

本实验方案通过首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会审核（伦理批号kysq 2019-294-01）。被试者均于实验开始前签署了知情同意书。选取2019 年8 月至2020 年12 月期间中国首都医科大学的60 名年龄在19～30 岁之间的健康学生，女性30名和男性30 名，平均年龄(25.65±2.24)岁，均为汉族。

纳入标准：爱丁堡惯用手量表 (Edinburgh handedness inventory, AH)[12]用于确定惯用手为右手。

排除标准：存在高血压或心血管问题；急性或慢性疼痛；神经或精神疾病。

2.心理评估工具

（1）状态-特质焦虑量表 (state-trait anxiety inventory, STAI)：STAI 用于测量被试者的状态焦虑和特质焦虑水平。状态焦虑和特质焦虑分别包含20 个项目，每个项目的得分从1 分（完全没有）至4 分（非常明显），分别计算状态焦虑得分和特质焦虑得分。得分与焦虑水平呈正相关。在既往的研究中，STAI表现出良好的信度和效度[13]。

（2）恐惧量表(fear survey schedule, FSS)：FSS量表反映了一般的恐惧特性。包含51 个项目，包括一些情境或工作描述，每个项目有7 个选项，包括从“无恐惧”到“极端恐惧”的7 个恐惧水平。

3.疼痛强度等级

数字分级评分法 (numerical rating scale, NRS)评分：0 = 无变化；1 = 轻微感觉；2 = 轻度感觉；3 = 明显感觉；4 = 轻微疼痛；5 = 轻度疼痛；6 = 中度疼痛；7 = 中强度疼痛；8 = 高度疼痛；9 = 剧烈疼痛，10 = 无法忍受的疼痛。

4.疼痛实验

（1）冷压试验：对冷水刺激的疼痛耐受时间(pain endurance time, PET)反映了疼痛反应性[9]。本研究将非惯用手（左手）浸入1±-0.2℃冷水中，直至腕关节，从而引发冷痛。如果被试者达到无法忍受的疼痛水平，即刻将手缩回，PET 被记录下来。若刺激时间达到3 分钟，被试者仍可耐受，则嘱其将手缩回。根据是否能耐受冷水刺激3 分钟将被试者分为敏感组（PS 组）和耐受组（PT 组）。冷水刺激期间根据NRS 评分每15 秒记录1 次疼痛强度(pain intensity, PI) 。

（2）袖带压力试验：Polianskis 等[14]于2001年设计了一种袖带加压疼痛模型，使用单个止血带袖带和压力计诱发左上臂的机械性缺血性疼痛。疼痛阈值（pain threshold, PTH, 单位：mmHg）被定义为对应于NRS 评分4 分的袖带压力水平。每2 秒手动充气1 次，每次按压平均增加5 mmHg，直到被试者表明疼痛程度达到NRS 评分 4 分水平。重复相同的程序3 次，取3 次的平均值以获得准确的PTH。在之后的测试中，当PTH 水平刚刚达到时即停止挤压，并在该水平下持续5 分钟。刺激期间每30 秒根据NRS 评分记录1 次PI。每次刺激后缓慢放气，以防止被试者出现缺血再灌注损伤的不适。

5.实验流程

首先被试者如实完成心理测试，包括STAI 和FSS。然后告知被试者实验流程及需要其配合的内容和注意事项。采用重复测量和条件对照设计。被试者先接受3 分钟CPT，根据PET 分为男性PS 组和男性PT 组以及女性PS 组和女性PT 组，然后再接受5 分钟CPA。在每次测试中，被试者根据NRS评分自我报告PI。2 次刺激间隔至少半小时。实验在下午3:00 至7:00 之间的固定时间进行。

6.统计学分析

应用SPSS 20.0 统计分析软件，正态分布的数据以均数±标准差(±SD)表示，P＜ 0.05 认为差异有统计学意义。男性PS 组和男性PT 组、女性PS 组和女性PT 组、男性PS 组和女性PS 组、男性PT 组和女性PT 组之间的PI 随时间变化的比较，均采用重复测量的方差分析。男性PS 组和男性PT组、女性PS 组和女性PT 组、男性PS 组和女性PS组、男性PT 组和女性PT 组之间的STAI 和FSS 得分比较，均采用独立样本t检验。分别对男性和女性STAI 和FSS 得分与CPT 的PET 进行Pearson 相关分析，用于观察男性和女性心理因素与冷痛敏感性关系的差异。

结 果

1.CPT 中的疼痛行为二分法

根据是否能耐受冷水刺激3 分钟将被试者分为疼痛敏感组（PS 组）和疼痛耐受组（PT 组）。这不仅复制了既往文献中CPT 模型中发现的男性疼痛行为二分法[9]，还发现女性也表现出相同的二分法。无论女性还是男性，PT 组在CPT 中都能坚持3 分钟，而PS 组只能坚持约60 秒甚至更短。本研究PT 组包括13 名女性和15 名男性，PS 组包括17 名女性和15 名男性（见表1）。卡方检验表明，男性和女性之间的PS 组和PT 组的比率差异无统计学意义(X2= 0.27,P＞ 0.05)。

表1 男性和女性被试者PS 组和PT 组人数及PET 值Table 1 Number and PET value of male and female subjects in group PS and group PT

2.从CPT 和CPA 中PI 随时间变化的趋势观察疼痛的性别差异

对男性和女性之间以及PS 组和PT 组之间的PI 随时间变化的差异，进行2（2 个组别：男性和女性或者PS 和PT）×10（10 个时点）的重复测量方差分析（对于CPT 中的PS 组，由于只有4 个时点的PI，因此男性PS 组和女性PS 组之间的PI 随时间变化的差异用2×4 的重复测量方差分析）。对于CPT 中PS 组和PT 组之间的比较，由于PS 组较早因强烈疼痛将手缩回，之后直至3 分钟期间的数据用最高疼痛强度10 补上。

（1）在CPT 中，PS 组和PT 组之间，无论男性和女性，时点效应均显著(P＜ 0.05)，组别×时点的交互效应显著(P＜ 0.01)，简单效应分析发现10 个时点中PS 组的PI 均高于PT 组(P＜ 0.01)，包括初始疼痛强度 (initial pain intensity, IPI)，即第1个时点的疼痛强度（见图1A, 1B）。在CPA 中，PS 组和PT 组之间，无论男性和女性，时点效应均显著(P＜ 0.05)，但组别×时点的交互效应仅在女性中显著(P＜ 0.01)，简单效应分析发现120 秒之后，女性PS 组的PI 高于PT 组（P＜ 0.05，见图1C），而男性PS 组和PT 组之间PI 随时间变化的趋势无差异（见图1D）。

（2）在CPT 中，男性和女性之间，无论PS 组还是PT 组，时点效应均显著(P＜ 0.05)，组别×时点的交互效应不显著，即男性PS 组和女性PS 组以及男性PT 组和女性PT 组之间PI 随时间变化的趋势无差异（见图2A, 2B）。在CPA 中，男性和女性之间，无论PS 组还是PT 组，时点效应均显著(P＜ 0.05)，组别 × 时点的交互效应也显著(P＜ 0.05)，即女性PS 组的PI 高于男性PS 组，在300 秒时表现出差异（P＜ 0.05，见图2C），而女性PT 组的PI 低于男性PT 组，在210 秒时表现出差异（P＜ 0.05，见图2D）。

图2 CPT 和CPA 试验中，对于PS 组和PT 组，PI 随时间变化及男性被试和女性被试之间的比较CPT 试验中，无论是PS 组(A)还是PT 组(B)，男性和女性的PI 均无显著差异，PS 组耐受最长60 余秒即将手缩回（黑色箭头）。CPA 试验中，PS 组(C)女性的PI 高于男性，300 秒时显示出差异；PT 组(D)女性的PI 低于男性，210 秒时显示出差异*P ＜ 0.05，男性与女性相比CPT：冷压试验；CPA：袖带压力试验；PS：疼痛敏感组；PT：疼痛耐受组；PI：疼痛强度Fig.2 In the CPT and CPA tests, for PS group and PT group, PI changes with time and the comparison between female and male subjects In the CPT test, no matter PS group (A) or PT group (B), there was no significant difference in PI between female and male subjects.The PS group retracted the hand at about 60 seconds or less (black arrow).In the CPA test, the PI of female subjects in PS group (C) was higher than that of male subjects, and showed difference at the 300th second.The PI of female subjects in PT group (D) was lower than that of male subjects, and showed a difference at the 210th second.*P ＜ 0.05, comparison between male and female subjects.CPT: cold-pressor test; CPA: cuff-pressure algometry test; PS: pain sensitive group; PT: pain tolerant group; PI: pain intensity

3.各组之间的状态焦虑、特质焦虑和恐惧得分差异

分别对男性PS 组和男性PT 组、女性PS 组和女性PT 组、男性PS 组和女性PS 组、男性PT 组和女性PT 组之间进行状态焦虑、特质焦虑和恐惧得分比较。女性PS 组的特质焦虑得分明显高于女性PT 组(t= 2.83,P＜ 0.01)，而男性两组之间无差异。女性PS 组的特质焦虑得分高于男性PS 组(t= 2.12,P＜ 0.05)，而女性PT 组低于男性PT 组（t= 2.38,P＜ 0.05，见图3A）。女性PS 组的恐惧得分高于女性PT组(t= 2.06,P＜ 0.05)，而男性两组之间无差异。男性PS 组和女性PS 组之间，以及男性PT 组和女性PT 组之间的恐惧得分均无差异（见图3B）。

图3 各组之间的特质焦虑得分(A)和恐惧得分(B)差异*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01，NS：差异无统计学意义；PS：疼痛敏感组；PT：疼痛耐受组Fig.3 The differences of trait anxiety level (A) and fear level (B) between groups*P ＜ 0.05, **P ＜ 0.01, NS: no significance; PS: pain sensitive group; PT: pain tolerant group.

4.特质焦虑和恐惧得分与CPT 中PET 的相关性

对于所有女性被试者，CPT 的PET 与特质焦虑得分之间呈负线性相关（r = -0.48,P＜ 0.05; y = 0.44x +270.01，见图4A 虚线），与恐惧得分之间呈负线性相关（r = -0.45,P＜ 0.05; y = -0.79x + 226.99，见图5A 虚线）。对于PS 组的女性被试，CPT 的PET与恐惧得分之间呈负线性相关（r = -0.49,P＜ 0.05;y = -0.28x + 93.83，见图5A 实线），但CPT 的PET与特质焦虑得分之间无显著相关。无论是所有男性被试还是PS 组的被试，CPT 的PET 与特质焦虑或恐惧得分之间均未发现相关性（见图4B, 5B）。

图4 各组特质焦虑得分与CPT 中PET 的相关性(A)女性被试；(B)男性被试。CPT: 冷压试验；PET：疼痛耐受时间；All：所有女性/男性被试；PS：疼痛敏感组；NS: 差异无统计学意义Fig.4 Correlation between trait anxiety score and PET of CPT in each group(A) Female subjects; (B) Male subjects.CPT: cold-pressor test; PET: pain endurance time; All: all the female/male subjects; PS: pain sensitive group; NS: no significance.

图5 各组恐惧得分与CPT 中PET 的相关性(A)女性被试；(B)男性被试。CPT：冷压试验；PET：疼痛耐受时间；All：所有女性/男性被试；PS：疼痛敏感组Fig.5 Correlation between fear score and PET of CPT in each group(A) Female subjects; (B) Male subjects.CPT: cold-pressor test; PET: pain endurance time; All: all the female/male subjects; PS: pain sensitive group.

讨 论

本研究基于健康被试者，利用两种实验性疼痛模型，采用新颖的CPT 行为二分法，揭示了健康成年人疼痛行为学和心理因素之间的关联，并发现了男性和女性之间疼痛行为学及心理焦虑和恐惧的差异。

本研究首先将CPT 的疼痛反应二分法从西方人群扩展到了东方人群，并发现女性也具有相同的特征。在CPT 中，无论男性和女性，PS 组均表现出比PT 组更高的PI 和更短的PET。在CPT 中进行PS 组和PT 组疼痛强度比较时，由于PS 组较早因不能忍受的剧烈疼痛将手缩回，之后直至3 分钟期间每15 秒的PI 数据缺失，用最高疼痛强度10 补上。这种方法是为了对所有报告时点进行PI 比较，PS 组被试因剧烈疼痛而将手缩回，可以认为，即便其被强制继续进行冷水刺激，疼痛强度也不可能会减小，因此，本研究用最高疼痛强度10 填补后面缺失的数据是可行的。

然而在CPA 中，男性和女性的所有被试者均能耐受持续袖带压力刺激5 分钟，且无论男女，PS组和PT 组之间PI 均无差异。但男性和女性的PI 随时间变化的趋势存在显著差异。女性PS 组对CPA的疼痛反应比PT 组更敏感，而男性PS 组和PT 组之间无差异。这种现象可以用特质焦虑和恐惧等心理因素解释，因为女性PS 组的特质焦虑和恐惧得分高于PT 组，而男性两组之间无差异。此外还说明，应用不同的实验性疼痛模型可能会导致研究结果的不一致，因为在CPT 中，男性PS 组和PT 组之间以及女性PS 组和PT 组之间均表现为疼痛行为二分法，但在CPA 中，虽然男性PS 组和PT 组的PI 随时间变化的趋势无差异，但是女性则出现了PS 组比PT 组更敏感的现象。

在CPT 中，男性PS 组和女性PS 组之间以及男性PT 组和女性PT 组之间的PI 随时间变化的趋势无差异。而在CPA 中，女性PS 组的PI 高于男性PS 组，而女性PT 组的PI 却低于男性PT 组。这种性别差异可能与特质焦虑有关，因为本研究发现女性PS 组比男性PS 组表现出更高的特质焦虑水平，但女性PT 组的特质焦虑水平却低于男性PT 组。此外，本研究还发现，只有女性在CPT 中的PET 与特质焦虑和恐惧得分呈负线性相关，而男性PET 与两种心理得分之间均未发现相关性。

已有多种机制来解释疼痛的性别差异，包括遗传、性激素、内源性阿片类物质的功能差异、认知/情感影响以及性别角色等社会因素等[1,15]。一项功能磁共振成像研究证实，在冷加压试验期间，中脑导水管周围灰质和其他主要疼痛相关脑区的激活在性别之间无显著差异[16]。虽然学术界一致认为心理因素对疼痛感知有影响，并引起很多学者的研究兴趣，但研究结果也不完全一致。在疼痛敏感的被试者中，疼痛评分可以通过心理特征因素进行预测[9]。焦虑敏感性和特质焦虑是回忆疼痛相关恐惧的显著预测因子[17]。焦虑和恐惧的增加会导致疼痛感知严重程度的增加和疼痛耐受性降低[18]。神经敏感症被理解为疼痛反应增加的一个因素，尤其是与儿童对身体感觉的恐惧相结合时[19]。疼痛相关的焦虑，而非特质焦虑，与疼痛感知相关[7]。多数研究表明恐惧和焦虑均与男性和女性痛觉过敏密切相关，但有研究只发现焦虑是男性疼痛感知的影响因素，而不是女性[7]。但本研究发现特质焦虑和恐惧水平与女性CPT 的PET 呈负相关，而男性未发现相关性。状态焦虑和特质焦虑在疼痛感知和焦虑等级上没有交互作用[8]。我们之前针对袖带加压疼痛的研究表明状态焦虑而非特质焦虑与疼痛的敏感性有关[4]，两项研究结果的差异可能与实验设计不同和样本量较小有关。我们研究疼痛的最大动力之一是对临床疼痛进行控制，减轻疼痛病人的痛苦。因为遗传和性激素等变量很难改变，而心理因素，无论是特质/状态焦虑还是恐惧，都是除了药物和理疗以外最容易进行干预的。因此，对疼痛病人进行疼痛宣教和心理安慰以及社会支持都是非常有必要的，应该引起医护和病人本人及其家属的重视。

本研究的发现具有临床和教育意义。在临床方面，与患有急慢性疼痛的疼痛耐受组相比，疼痛敏感组可使用较大剂量的镇痛药物，并且探索男性和女性病人不同的心理治疗策略是明智的。此外，此探索可能促进对男性和女性疼痛的内在心理状况（如特质焦虑）的研究，或为男孩和女孩建立不同的教育方法等。本研究存在的一些局限性：样本量有限，本研究为单中心研究、横断面研究设计，其因果效能不如队列研究，我们将在下一步对这个主题进行多中心研究。

综上所述，本研究基于健康被试者，利用两种实验性疼痛模型，揭示了健康成年人无论男性和女性，在CPT 中均表现出疼痛行为二分法，而在CPA中仅女性表现出二分法。疼痛行为学的性别差异与心理因素有关，女性的疼痛敏感度与特质焦虑和恐惧关系更为密切。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。