大麻二酚治疗化疗所致周围神经毒性的机制及研究进展*

吴玉柳 孙凯玉 李锦莲 何新梅 王海新 刘媛媛

（1 佳木斯大学临床医学院，佳木斯 154002；2 佳木斯大学药学院，佳木斯 154002；3 佳木斯大学附属第一医院核医学科，佳木斯 154002；4 齐齐哈尔医学院附属第三医院放疗科，齐齐哈尔 161000）

中国是现有记录中最早将大麻应用于医药的国家，在东汉时期的《神农本草经》中就有所记载，但传统大麻具有药物依赖性，曾被列入管控药物。近年来随着中药有效成分研究的不断深入，植物提取大麻素代替传统大麻。大麻二酚(cannabidiol, CBD)是植物大麻素的主要成分之一，分子式为C21H30O2，相较于具有药物依赖性的四氢大麻酚(tetra-hydrocannabinol, THC)来说，CBD 是一种非精神活性化合物，不具有药物依赖性，CBD 不仅在抗肿瘤、抗抑郁、抗焦虑、保护皮肤、保护心血管系统等功能上有着极大的潜力，而且具有很好的神经系统保护作用[1]。既往已有实验将大麻二酚应用于神经退行性疾病，如脑铁沉积症、癫痫、多发性硬化等，都得到了正面的实验结果[2]。目前食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的大麻二酚制剂Epidolex®及Sativex®已应用于临床，分别用于治疗Lennox-Gastaut 综合征相关的癫痫和抑制多发性硬化的神经病理性疼痛症状及晚期癌症病人的镇痛治疗。

化疗所致周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity, CIPN)一直是肿瘤化疗中不可回避的不良反应之一，表现为四肢末端麻木、刺痛、本体感觉及精细感觉障碍等，虽然CIPN 通常在化疗后消退，但约30%的病人会出现持续症状，影响肢体功能和生活质量，由于多数慢性期的神经毒性为剂量累积型，故CIPN 也是化疗剂量受限的主要因素。因其发病机制复杂多样，一直是肿瘤化疗中令人棘手的问题，目前临床上并没有药物能够有效地预防或治疗CIPN，仅度洛西汀被适度推荐为一线的缓解CIPN药物[3]，但治疗效果不尽如人意，故寻找能够有效预防及治疗CIPN 的药物仍是我们的重点研究方向。

目前有大量研究表明，CBD 可以在紫杉醇类和铂类化疗药物所致的周围神经毒性当中发挥预防或治疗作用[4,5]，并且不会影响化疗药物的抗肿瘤作用，甚至可以抑制肿瘤生长，由此可见CBD 在CIPN 当中的应用前景十分可观，进一步研究其药理机制及应用方法原则是目前重点的研究方向。迄今为止人们对CBD 防治CIPN 的药理机制了解尚不完善，目前包括调节内源性大麻素系统，抗氧化，保护线粒体，激活5-羟色胺受体1A (5-hydroxytryptamine receptor 1A, 5-HT1A)、辣椒素受体(transient receptor potential cation channel, subfamily V member 1, TRPV1)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ, PPAR-γ)等，本文将对上述作用机制及作用通路进行总结，并且对可能存在的作用机制进行推测和讨论，旨在为CIPN临床治疗提供更多的理论依据及发展前景。

一、CIPN 概述

CIPN 主要由铂类 （如顺铂、奥沙利铂）、微管蛋白抑制剂（紫杉醇类、长春花生物碱类）、沙利度胺、硼替佐米等化疗药物诱发，发病机制主要与核DNA 损伤、线粒体DNA 及功能损伤、氧化应激、胶质细胞活化、炎症因子、神经脱髓鞘病变、离子通道改变、神经营养因子失活等有关[6]，发病机制见图1。CIPN 的严重程度及表现通常与化疗药物种类、剂量、化疗方案相关，主要表现为感觉障碍、运动异常和自主神经功能紊乱、共济失调，表现出四肢末端麻木、刺痛、烧灼痛，手套、袜套样等感觉异常，少数可出现运动神经症状，急性期症状在停止化疗后消失，但慢性期症状可能持续数月甚至数年，更有甚者可伴随终身。慢性期症状常表现为剂量累积型[7]，多见于铂类药物及微管蛋白抑制剂。

图1 不同化疗药物导致周围神经病变的发病机制

二、大麻二酚在CIPN 当中的药理作用

1.调节内源性大麻素系统

内源性大麻素系统 (endocannabinoid system, ECS)是神经系统发育的基础，也是调节神经网络功能和神经元活动的神经系统。ECS 由内源性大麻素、内源性大麻素受体1 (cannabinoid CB1 receptor, CB1)、内源性大麻素受体2 (cannabinoid CB2 receptor, CB2)及降解内源性大麻素的水解酶构成。内源性大麻素主要包括花生四烯酸N-花生四烯醇乙醇酰胺 (anandamide, AA) 和2-花生四烯醇甘油的衍生物 (2-arachidonoyl glycerol, 2-AG)，通过作用于CB1、CB2发挥生物学活性[8]。CB1 主要位于中枢神经系统，激活后，引起神经细胞内Ca2+外流，降低神经元兴奋性神经递质过度释放，从而避免神经突触超极化，发挥抗伤害、镇痛作用[9]；CB2 少量位于中枢神经系统，主要位于外周神经脊神经根结节及免疫系统中。当局部发生炎症时，可促进外周脊神经结节和小胶质细胞内的CB2 上调，激活CB2 抑制局部炎症痛觉过敏，发挥抗外周神经疼痛作用，有研究表明外周CB2 的激活可以阻断疼痛信号转导到中枢神经系统[10]。

CBD 作为一种非精神活性药物，对CB1、CB2都具有一定的亲和力，并且可以拮抗THC 引起的精神毒副作用，靶向抑制脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase, FAAH)，间接激动ECS 受体，减少白介素-6 (interleukin 6, IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、环 氧 合 酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)释放，抑制神经炎症及细胞凋亡，发挥抗炎、抗周围神经疼痛作用[11]。2021 年的一项试验在奥沙利铂慢性周围神经病变动物模型上预防性地应用CBD，证实CBD 可通过上调背根神经节 (dorsal root ganglia, DRG) 中的CB1抑制奥沙利铂导致的慢性机械性疼痛，并且可以下调神经元中c-fos 基因的表达[12]。

ECS 在CIPN 中的作用已在动物实验中得到广泛探索及证实，应用选择性大麻素受体激动剂可以明显减轻CIPN 的异常机械性疼痛[13]。实验发现CIPN 动物模型的DRG 内AA、2-AG 减少，而通过抑制内源性大麻素水解酶活性，增加内源性大麻素的水平，可以有效地减轻顺铂导致的痛觉超敏反应[14]，说明ECS 的调节具有抗伤害感受作用，可为临床治疗CIPN 提供新思路。

2.抗氧化应激

活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 是一组具有强氧化性的不稳定氧自由基和分子，通常与氧化应激及炎症性疾病有关。正常情况下，体内ROS 一旦形成，超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase, SOD)会将氧自由基转化为过氧化氢，再通过过氧化氢酶或谷胱甘肽还原酶转化生成水，维持体内氧化因子水平稳态。当这种内稳态因活性氧过剩或活性氧清除机制无效而被破坏时，氧化应激就会发生，例如外界化学物质、炎症、病毒等刺激机体时，抗原提呈细胞通过具有抗炎能力的NADPH 氧化酶2 (NADPH-oxidase 2, NOX2)清除病原体，但同时NOX2可将氧分子氧化为O2-，O2-与NO 反应生成过氧亚酸盐，促进细胞亚硝化损伤，造成DNA 碎片及脂质降解，同时过量的ROS 会通过破坏细胞内Ca2+稳态及氧化修饰的脂质，诱导凋亡程序，导致神经元大量丢失[15]。

大麻二酚的酚羟基(-OH)作为供氢体，与ROS的反应可以终止链式反应中不受控制的新自由基的连续产生从而清除自由基[16]。且实验证实CBD 抗氧化应激能力比其他抗氧化剂（如α-生育酚和抗坏血酸）明显更有效[17]。2020 年有实验证实CBD 预处理1 小时可明显减弱过氧化氢诱导的神经细胞死亡，在神经的氧化应激损伤当中具有预防及保护作用[18]。体内实验同样证实，CBD 可以减少NADPH氧化酶的产生，抑制顺铂诱导的ROS 升高[19]。Yang 等[20]证实，CBD 可通过激活AMPK-Nrf2 通路，逆转紫杉醇抑制的SOD、血红素氧合酶1 (heme oxygenase 1, HO-1)等抗氧化因子表达，降低大鼠DRG 内ROS 的含量，促进神经元轴突生长，减轻周围神经病变症状。很显然，ROS 在神经炎症、外周免疫反应和生理过程中起着重要作用，而CBD可调节ROS 平衡的能力，可能是其预防及治疗CIPN 的关键因素。

3.抗神经炎症

炎症为机体对外界刺激产生的一种防御反应，机体可通过激活巨噬细胞表面Toll 样受体(Toll-like receptors, TLRs)促进巨噬细胞活化，促进IL-6、TNF-α、前列腺素、一氧化氮、P 物质等炎症因子释放，促进免疫细胞对致病菌杀伤[21]。有研究证明，TLR4和TLR9广泛存在于CIPN病人外周血当中[22]，通过基因敲除TLR4 基因大鼠，能够有效逆转奥沙利铂诱导的炎症因子、线粒体凋亡因子的上调，并且可能会抑制核转录因子(nuclear transcription factor-κB, NF-κB) 介导的炎症途径，以及通过TLR4-FADD-Caspase8 途径抑制线粒体凋亡因子释放，参与抗线粒体损伤、保护机制，缓解奥沙利铂诱导的大鼠神经病理性疼痛[23]。

在探讨CIPN 的发病机制中，多项证据表明炎症因子的上调会促进CIPN 的发生及发展。在紫杉醇、铂类药物诱导的周围神经病变大鼠模型中，发现在大鼠发生冷痛觉过敏和机械超敏反应的同时，大鼠DRG 中巨噬细胞的数量显著升高，并伴随着TNF-α 等炎症因子的表达，应用巨噬细胞抑制剂能有效减弱周围神经病变症状，并降低大鼠DRG 内炎症因子的表达，故我们可以认为DRG 中的巨噬细胞升高及炎症因子的表达在功能上与神经病理性疼痛有关[24]。

CBD 作为主要作用于DRG 及免疫系统中CB2的激动剂，当局部炎症发生时，可促进DRG 和小胶质细胞内的CB2 上调，并抑制局部炎症的痛觉过敏，发挥抗外周神经疼痛作用[25]。同时，CBD 可激动泛素E3 连接酶，抑制TNF-α，白介素-1β (Interleukin 1β, IL-1β)和IL-6 等细胞因子释放，进而抑制NF-κB 介导的炎症途径[26]，且其抗炎、抗伤害作用已在多项动物实验中被证实。2015 年Gallily 等[27]证实富含大麻二酚的大麻提取物可降低酵母聚糖诱导的鼠爪炎症模型的炎症因子释放，减少鼠爪的肿胀厚度，并提高其机械疼痛阈值。

4.激活5-HT1A、TRPV1 及PPAR-γ

大麻二酚不仅可以激活CB1 和CB2，调节内源性大麻素系统，还可以作用于5-HT1A、TRPV1 和PPAR-γ，在止吐、抗抑郁、神经退行性病变疼痛当中发挥作用，相关作用机制见表1。

表1 CBD 作用于5-HT1、TRPV1 及PPAR-γ 靶点及相关机制

如表1 所示，目前已经可以证实CBD 可通过激活5-HT1A及使TRPV1 失敏用于预防及治疗CIPN，但目前暂无实验可以明确证实CBD 可以通过激活PPAR-γ 来防治CIPN。PPAR-γ 是重要的细胞分化转录因子，近年来也被作为治疗周围神经病变的新靶点，是目前重点的研究方向。

5.保护线粒体

线粒体是细胞当中十分重要的细胞器，其在外周感觉系统中起着至关重要的作用。在神经元中，95%的线粒体位于轴突，当线粒体功能损伤时，轴突的传递功能失调，引起神经疼痛或传导障碍。铂类药物与线粒体DNA (mtDNA) 结合形成加合物，干扰DNA 转录[34]，且ROS 的失调使线粒体动力相关蛋白(dynamin-related protein 1, Drp-1)表达升高，改变线粒体的有丝分裂和融合，从而导致周围感觉神经线粒体损伤。在紫杉醇和奥沙利铂诱导的CIPN模型当中都可以观察到线粒体的肿胀和空泡，与神经细胞的活性及功能呈比例关系[35]。感觉神经元异常与功能障碍的线粒体的积累有关，线粒体功能障碍导致轴突传递功能失调，有髓神经纤维受损，手足表皮内神经纤维丢失，自发放电增加，以及周围感觉神经元敏化，从而建立慢性神经病理性疼痛状态。

大麻二酚可对线粒体起到多方位的保护作用，调节氧化呼吸链和ATP 生成、线粒体DNA 表观遗传学、线粒体和细胞内钙离子浓度的调节，从而维持线粒体外膜及功能的完整性，保护神经轴突的传导功能。2009 年，Ryan 等[36]发现CBD 可以双向调节神经细胞中的Ca2+通道，在涉及线粒体功能障碍和Ca2+失调的病理条件下，CBD 能通过恢复Ca2+稳态来预防凋亡信号传导。而在脑铁沉积症大鼠当中，CBD 可以正向调节失衡的线粒体动力相关蛋白1 (DNM1L)，维持线粒体分裂/融合稳态，并且逆转铁沉积导致的mt-DNA 表观遗传[37]。CBD在化疗诱导的线粒体功能障碍中的治疗作用也被证实，2015 年Hao 等[38]通过小鼠体内实验证明，CBD可以通过减轻氧化应激、线粒体功能障碍、细胞死亡和炎症以及促进线粒体的生物生成来预防阿霉素诱导的心肌病或心力衰竭。虽然目前没有直接的证据表明CBD 可以通过保护mt-DNA、调控Ca2+浓度等线粒体保护作用来治疗CIPN，但结合目前的研究进展，这种猜想可以为新药的研究提供新的方向。

三、总结与展望

化疗所致周围神经毒性一直是肿瘤治疗当中无法避免的不良反应之一，对肿瘤病人的生存质量具有极大影响，故找到能够有效预防及治疗CIPN，且不影响肿瘤化疗效果、不良反应小、能够个体化用药的药物是重点的研究方向之一。CBD 无精神成瘾性，可从抗氧化应激、抗炎、保护线粒体、镇痛等多方面预防及治疗CIPN，且在多种肿瘤细胞当中均具有抑制作用。

治不如防，应对CIPN 最理想的方法是预防其发生，铂类药物通过OCT2（有机阳离子转运体2-SLC22A2）、OCTN1（有机阳离子/麦角硫因转运蛋白）等转运蛋白进入线粒体形成DNA-Pt 加合物，诱发神经毒性。既往的体外实验证实，几种CBD 与THC 不同含量的混合物，都可在一定程度上抑制OCT2 的转运功能[39]，这使我们有了新的猜想，CBD 是否可以通过抑制OCT2 或其他转运蛋白活性来减少铂(Pt)在线粒体当中的累积，阻止Pt-mtDNA 加合物的生成，维持线粒体膜完整性，保护线粒体功能，达到预防CIPN 发生的目的。CBD 的心血管保护功能和抗肿瘤潜力使其可以在肿瘤治疗范围内起到多种保护效果[39]。这使得CBD在肿瘤治疗当中的运用变得更加多面化，应用范围也更加广阔。

综上所述，大麻二酚是一种十分具有潜力的预防及治疗CIPN 的药物，其作用机制多样，多通路多靶点进行神经保护，并可与其自身的其他作用相辅相成，应用于肿瘤治疗当中。目前CBD 还有很多作用机制尚不明确，发掘其更多的作用通路，有助于更好的专项化应用于不同化疗药物所致的周围神经毒性以及与其他临床药物组合使用，开拓临床用药思路与范围，提供更多新的可能性。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。