高脂血症性急性胰腺炎病因、发病机制及严重程度评估研究新进展

陆秀仙，覃玉桃 综述 吴英宁 审校

右江民族医学院附属医院放射科，广西 百色 533000

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的病因主要是胆道结石，其次是酒精，但随着高脂饮食越来越普遍的出现在人们的生活中，高脂血症(hyperlipidemia，HL)、肥胖、糖尿病等日益增多，因此高脂血症性急性胰腺炎(hyperlipidemia acute pancreatitis，HLAP)的发病人数日益增加[1]，该病临床上以青年患者多见，临床症状重、病情反复、并发症多且较重[2]，给人们的健康带来了影响，经济上也造成巨大负担，从而引起了临床医生的广泛关注和重视。因此，正确地认识HLAP的病因、发病机制并评估其严重程度对疾病的诊断、预防、治疗及进一步研究迫在眉睫。本文就高脂血症性急性胰腺炎的病因、发病机制、严重程度评估做如下综述：

1 HLAP的病因

研究发现HLAP 的主要病因为HL，而HL以高甘油三脂(TG)为主，有时伴有胆固醇(TC)升高。查阅国内外的相关内容，目前没有发现有关HLAP 的标准诊断指南，临床上根据《中国急性胰腺炎诊治指南(2021)》比较认可的诊断是在成立AP诊断的基础上：实验室血脂检查TG＞11.2 mmol/L或TG 5.65～11.2 mmol/L，同时伴有乳糜血，并排除其他常见病因(如胆道结石、酒精、药物、感染等)[3]。引起HL的原因主要包括两个方面：原发性和继发性。其中原发性病因表现为TG异常增高，人体的TG主要是通过脂质代谢而来，即是由肝脏合成分泌的极低密度脂蛋白、乳糜微粒与载脂蛋白CII结合并在脂蛋白脂酶(LPL)作用下产生。HL根据Fredrickson分为5型，临床上以I型、Ⅳ和V型多见，其主要特点为高TG 血症，可直接或在诱因下引发AP，而Ⅱ型、Ⅲ型为单纯的高TC血症或同时合并轻中度高TG血症，与HLAP 的发生无直接关系[4]。继发性HL 主要是与糖尿病、酒精、吸烟、高脂饮食、妊娠及某些药物的使用等相关，还有其他可引起高HL 的因素如甲状腺功能减退、慢性肾病、血吞噬综合征等[5]。

2 HLAP的发病机制

随着HLAP 发病人数越来越多，有关其发病机制的研究也日渐增多，但具体的发病机制尚未明确。根据近几年的研究显示，HLAP 发病可能与游离脂肪酸损害腺泡细胞、胰腺微循环障碍、胰腺炎性介质加速激活等有关，一些研究表明还可能与氧化应激反应、钙超载与内质网应激、基因多态性、细胞信号传导通路等机制有关[6]。以下主要从三个方面展开叙述：

2.1 游离脂肪酸(free fatty acides，FFA)损害腺泡细胞 游离脂肪酸假说是最早提出的HLAP 发病机制，其认为TG 不能直接引起AP 的发生，而是胰脂肪酶将TG 水解为甘油和游离脂肪酸，当FFA 超过人体清蛋白的结合能力，就有较多的FFA 剩余，胰腺腺泡细胞和毛细血管受到剩余的FFA直接损伤，从而造成胰腺酸性环境形成及局部缺血，加强了FFA的毒性作用也激活了胰蛋白酶原，进一步加快胰腺自身腺泡细胞的消耗[7]，导致HLAP的发生。

2.2 胰腺微循环障碍 有研究表明HL患者的血液黏稠度会随着TG水平的增加而增高，TG水平的增高可激活血小板释放更多血栓素，与此同时HL 使胰腺血管内皮细胞损伤后导致有扩张血管作用的前列腺环素分泌减少，从而HL 患者在血管收缩的同时无扩张血管的前列腺环素互补支持，导致血管收缩和扩张的失衡，对胰腺循环造成严重影响[6]，并形成胰腺循环受阻，进一步加快胰腺缺血缺氧的发生，最终形成HLAP。另外一种机制说法是HL 患者血脂代谢长期紊乱，导致血清脂质颗粒容易在胰腺微血管内聚集，引起血管阻塞，诱发胰腺微循环障碍[8]，造成胰腺缺血坏死，进而形成HLAP。

2.3 胰腺炎性介质 胰腺腺泡细胞被FFA 损伤后，激活胰蛋白酶，产生各种炎性介质及细胞因子，两者的激活及释放引起患者出现全身炎症反应综合征(SIRS)及多器官功能障碍(MODS)等，引起胰腺组织的损伤[9]。同时白细胞介素-1 (IL-1)、IL-6、IFN-r、TNF-α等促炎因子增加，而IL-10、一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)、硫化氢(H2S)、氢气(H2)、血管内皮生长因子(VEGF)等抗炎因子水平降低，促炎因子/抗炎因子失衡，加重了胰腺及其他组织损伤[9]，从而引发一系列炎性反应。

3 HLAP病情炎症程度评估

随着HL 的日益增加，近年来已有不少研究显示HL 为AP 的独立危险因素[10]，同时也是胰腺炎复发的高危因素[11]。2012 年修订的新亚特兰大分类(revised Atlantaclassification，RAC)标准将AP 严重程度分为三类：轻度急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)、中度重症急性胰腺炎(moderate severe acute pancreatitis，MSAP)、重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)。此标准主要是以持续器官衰竭时间为依据，即MAP患者为无器官衰竭及局部或全身并发症，早期治愈率高，影像学检查有或无阳性表现，死亡率低；MSAP患者为有一过性＜48 h的器官衰竭，并伴有局部和或全身并发症，临床症状明显，死亡率高于MAP；SAP为持续性的器官衰竭，时间＞48 h，存在不止一种局部和或全身并发症，SISR 可早期出现，死亡率明显增高[12]。因此，早期并准确评估HLAP的严重程度，不仅对临床治疗有指导意义，且对预后改善也有帮助。以下将对目前临床上比较常用的4 种AP 严重程度评分系统急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHE Ⅱ)、改良CT 严重指数(MCTSI)、Ranson 评分和急性胰腺炎严重程度床旁指数(BISAP)[13]进行分析概括，这几种评分系统对HLAP同样适用。

3.1 APACHE Ⅱ评分 APACHE Ⅱ评分指标有急性生理指标、患者年龄和慢性健康指数三个方面[14]，该评分主要是观察患者的生理变化和实验室检查，因此在时间上可持续观察，对HLAP严重程度的早期评估具有实用性和重复性，在临床上APACHE Ⅱ评分＜8分被视为MAP的提示，当APACHE Ⅱ评分≥8分时，则提示进展为SAP 可能性增高，死亡风险也增高[15]。齐衍濛等[16]研究表明APACHE Ⅱ评分在预测HLAP严重程度的敏感性、特异度及ROC 曲线下面积分别为57%、89%、0. 814，这与羊琦等[17]研究的APACHE Ⅱ评分在预测HLAP 严重程度的敏感性(52%)、特异度(91%)及ROC 曲线下面积(0.752)数值相近，这说明APACHE Ⅱ评分对预测HLAP的严重程度有高度准确性。但因其没有将影像学指标纳入参考范围，因此对中晚期HLAP 不能进行客观全面的评估，对患者是否存在并发症及判断并发症的类型具有局限性。

3.2 MCTSI 评分 MCTSI 属于一种影像学评分系统，是Mortele 等[18]在CT 严重指数(CTSI)的基础上加入胰腺外并发症形成，即在CT平扫+增强检查下观察胰腺坏死程度及范围、胰周炎性渗出、胰腺外并发症(如腹腔、胸腔积液，其他器官侵犯等)。临床上普遍认为当评分＞8分时说明进展成为SAP的可能性大，廖茜等[19]通过CT 严重指数和改良CT 严重指数进行对比，得出MCTSI 与RAC 对AP 严重程度的判断相似，比CTSI对AP严重程度更加接近标准。但由于影像学检查的滞后性，早期CT 检查表现与临床症状并不呈正相关性，即评分低的患者临床症状及体征却比较明显和严重，早期的CT检查不利于评估严重程度，临床研究表明48 h之后的CT检查对疾病严重程度的评估及预后比较准确[20]。因此，MCTSI 对HLAP 的早期评估并不适用，其对中晚期严重程度、并发症、器官衰竭等的评估和预测准确性较高，有助于直观快速的评估和预测病情，可在临床上推广使用。

3.3 Ranson评分 Ranson 评分需要获取的指标较多，不仅包括入院24 h内的5项指标[年龄＞55岁、血糖＞11 mmol/L、乳酸脱氢酶(LDH)＞350 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartic transaminase，AST)＞250 U/L、白细胞＞16×109/L]，还有入院48 h 的6 项指标[BUN 升高＞1.8 mmol/L、血细胞压积下降＞10%、碱缺乏＞4 mmol/L、血钙＜2 mmol/L、动脉血氧饱和度(arterialoxygen saturation，PaO2)＜60 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)、液体丢失量＞6 L][21]，并且不同原因的AP 个别指标有差异。根据各项指标评分，满足一项记一分，当评分≥3分时，提示为MSAP或SAP。而Forsmark等[22]进行的Meta分析显示，Ranson 评分判断AP 严重程度的敏感性和特异性分别为75%、77%，其与其他研究得出的结果(敏感性75.9%、特异性84.4%)无显著差异，这说明Ranson评分对预测病死率准确性较高[23-24]。但Ranson评分除纳入指标多，还需要在入院时及入院48 h两个时间段来完成，因此很容易忽略这个时间段的病情变化，错过最佳治疗时间，另外该评分对HLAP 的影像学表现以及是否存在器官衰竭情况也没有提及，因此不推荐用来预测早期病情及并发症。

3.4 BISAP 评分 基于前面三种评分系统的多参数、操作复杂、不易实施等不足，BISAP 应运而生，该评分最早由Wu 等[25]在2008 年提出，包括的指标有5项：尿素氮(BUN)、SIRS、患者精神状态及年龄、是否有胸腔积液，其主要涉及实验室检查及影像学检查，在24 h入院时间内即可获取，有助于临床医生预测急诊入院的AP 患者病因及严重程度，采取及时且有效的治疗措施，提高患者的治愈率。该评分操作步骤简便，在基层医院也可实行，可适用于各级医院对HLAP严重程度进行早期评估。但目前临床研究显示BISAP 虽对HLAP 早期评估特异性较高，但中晚期准确性并不是很高，需要联合一些实验室检查指标，如D-二聚体[26]、中性粒细胞/淋巴细胞比率、血小板/淋巴细胞比率[27]，才能提高其预测的能力及准确性。

4 结语

综上所述，HLAP发病率的增高，使患者面临患病的风险，为了及时准确地对患者病情严重程度进行评估，指导临床采取合理、有效的治疗，提高疾病的治愈率及减少并发症，在过去的很长时间里，许多学者致力于研究其病因及发病机制，并期望寻找一种能覆盖HLAP 诊治全过程且实用性强的评分系统，但目前相关的病因及发病机制还不够全面及明确，且常用的各种评分系统各有利弊，今后仍需要做进一步的研究。