云南省麻风联合化疗的往昔

熊 立 何 珺 黄 轶 李代娇 陈 薇 杨 军

云南省疾病预防控制中心,云南省麻风病研究中心,昆明,650022

1941年,弗盖特(Faget)使用氨苯砜衍生物普洛明(Promin)静脉注射治疗麻风,1943年报道有较好疗效,于是将砜类药物作为麻风治疗首选药物[1]。1954年云南省开始逐步推广使用氨苯砜(dapsone)治疗麻风。尽管使用氨苯砜也治愈了不少麻风患者,但是由于砜类药物副作用大、疗程长,特别是耐氨苯砜菌株的出现,致使麻风患者治愈后复发人数不断增多,严重影响了麻风防治进程。1979年7月,北京热带医学研究所李桓英教授来云南与云南省皮肤病防治研究所商定利福平+氨苯砜联合治疗麻风的现场试验事宜,最后选定在西双版纳傣族自治州(以下简称西双版纳州)景洪县麻风寨内进行临床治疗研究。

国家卫生部顾问马海德博士1980年11月在云南省麻风、头癣病查治评比会议上讲话中强调新的治疗麻风药物-利福平有较强的杀菌作用,服用后可以很快杀死麻风杆菌,使患者失去传染性,这就为患者不需再采取麻风村隔离,只需“化学药物隔离”在家治疗创造了最有利的条件。马海德博士的话,为云南省麻风防治工作注入了新的动力,提振了信心。这一具有历史性变革的策略,立即获得全省各地的拥护和支持,从此,氨苯砜+利福平联合治疗方案逐步在云南省推广使用,推进防治阶段由“人身隔离”转向“社会综合防治”,实现了由单一氨苯砜治疗转变为多种药物联合化疗、由住院隔离为主转变为院外社会防治为主、由单纯治疗转变为治疗与康复并重、由专业队伍孤军作战转变为动员社会力量协同作战的“四个转变”,并按照国家提出的“20世纪末在我国基本消灭麻风”的目标要求朝着基本消灭麻风的目标迈进[2]。

为避免耐药,减少复发,提高治疗效果,1982年,世界卫生组织麻风化疗研究组根据结核病化疗经验及马耳他采用多种药物联合治疗麻风的经验,在没有广泛试验的基础上,向全世界推荐麻风联合化疗方案(少菌型治疗6个月,多菌型至少治疗2年,如有条件,可治疗至皮肤涂片查菌阴性)[1]。1983年2月,北京热带医学研究所李桓英教授积极引荐,争取世界卫生组织免费提供联合化疗药物之一的氯苯吩嗪(B663),并指导云南省卫生厅、西双版纳州卫生局、勐腊县卫生局选择勐腊县的麻风寨开展短程联合化疗试点现场研究(云南省勐腊县是全国两个最早开展短程联合化疗试点研究现场之一,另一个为山东省),掀起了中国麻风短程联合化疗的序幕[2]。

1 回顾

1.1 联合化疗试点 1983年2月,选择云南省西双版纳州勐腊县回箐、勐棒、难显3个麻风寨(麻风寨为西双版纳州特有,由当地麻风患者及其家属自发聚集形成的居住地)作为研究现场进行短程联合化疗试点。共筛选110例麻风患者,其中多菌型(MB)59例,少菌型(PB)51例。MB采用氯苯吩嗪+利福平+氨苯砜三种药物联合治疗(以下简称三联化疗),PB采用利福平+氨苯砜两种药物联合治疗(以下简称二联化疗)。所有麻风患者都采取“送药到手,看服到口,咽下再走”(即工作人员每天都要看到患者服下药后才能离开)的方式进行服药。到27个月治疗结束停药时(由于西双版纳州勐腊县当地医生不放心24个月的治疗效果,把疗程延长了3个月),资料比较完整的多菌型患者有47例。通过治疗期间及停药后不同时间点的疗效观察,皮肤组织液涂片检查麻风杆菌逐步阴转,临床症状逐渐消失,治疗效果显著,总有效率达100%。试点研究结果增强了广大麻风防治工作者全面推广短程联合化疗的信心,以及麻风患者战胜病魔的信心和期望。

1.2 联合化疗推广的前期准备 云南省西双版纳州勐腊县短程联合化疗试点研究开始以后,按照李桓英教授的要求,云贵川三省就开始着手推广的前期准备工作。 一是各县(市、区)要做到“四落实”(即思想落实、组织落实、技术落实、经费落实)和“三化”(防治管理工作制度化、医疗工作规范化、检验方法标准化)。二是要做好现症患者和治愈患者的全面清理复查,充分调查发现新患者,明确联合化疗对象纳入标准,确定联合化疗对象。未做好清理工作的县(市、区)不能开展短程联合化疗。三是要做好联合化疗药品、检验仪器和试剂等计划和储备。

1.3 联合化疗的推广应用

1.3.1 在云南省的推广应用 在西双版纳州勐腊县联合化疗试点取得明显效果的基础上,经过前期的充分准备,于1986年首先在昆明、文山和西双版纳3个州(市)24个县进行推广,到1987年底累计推广36个县,1988年底累计推广110个县,到1989年底全省127个县和1个省辖市全面推广实施短程联合化疗。这成为云南麻风防治史上一次质的飞跃,使麻风真正成为了可防、可治、不可怕的疾病,使麻风患者及康复者充分享受到了社会主义大家庭的温暖。

截至2020年底,云南省累计短程联合化疗麻风患者1.8万余例(其中MB近1.5万例,PB 0.3万余例),治愈1.6万余例。

1.3.2 在全国的推广应用 1985年11月13～23日,在北京热带医学研究所李桓英教授的协调下,世界卫生组织资助在四川省西昌市举办“西南三省麻风联合化疗讲习班”,云贵川三省根据西南地区山高、病人分散、交通不便、防治经费不足的现状,经过反复讨论研究,共同制订了麻风短程联合化疗与综合性防治管理手册,1986年,多菌型患者24个月短程联合化疗方案首先在云南、四川和贵州省推广应用。

在联合化疗实施初始阶段,我国沿海省份对多菌型患者仍然采用多菌型治疗方案治疗至细菌阴转。1993年11月1～5日,世界卫生组织麻风联合化疗研究组在日内瓦召开会议,推荐对所有多菌型患者只实施24个月联合化疗。1994年我国决定按照世界卫生组织的推荐,多菌型患者统一实施24个月联合化疗[3]。

1.3.3 在全球的推广应用 短程联合化疗试点研究及推广应用期间,世界卫生组织专家多次到云南省进行现场指导和评估,新的治疗方案也迅速被其他国家接受,最终得到广泛实施。联合化疗国家覆盖率从1985年的1%上升到1991年的42%和1997年的100%。推荐的多菌型麻风治疗时间从至少2年缩短到只需2年,进而缩短到12个月[4]。

2 成效

2.1 推进防治措施转变 自上世纪八十年代初,氨苯砜+利福平联合治疗方案逐步在云南省推广使用,1987年在云南省召开第三次麻风防治工作会议上就提出了“四个转变”的防治措施,随着1989年世界卫生组织联合化疗方案的全面推广, “以联合化疗为中心,早期发现病人为重点,以健康教育、人员培训、医疗与社会康复为基础”的综合防治措施在全省范围内全面实施, “政府主导、部门配合、全社会参与”的防治工作格局基本形成。

2.2 加速消除麻风危害进程 由于短程联合化疗的3种药物,每种药物作用机理不同,可以协同杀死麻风杆菌,且有研究报告一次剂量600 mg利福平可杀死99.9%或更多的麻风杆菌[5],这样新发现的患者服用药物后,其传染性迅速下降,正常人被感染发病的机会也将大大降低。

1954-1979年,云南省年平均治愈和增加的麻风患者数分别为394例和1234例,年均治愈患者的速度远远没有新增加患者速度快。自1980年开始逐步使用氨苯砜+利福平联合治疗方案以后,麻风患者的治愈速度才得以明显提高,特别是1989年在云南省全面推广短程联合化疗后,现症患者由1980年的17430例减少到1985年的9379例、1990年的3471例,到2000年仅余1452例。

1990-2020年,年平均新增发现患者365例,比1954-1989年减少了68.53%。2020年新发麻风患者119例,比最高年份1958年减少了97.46%。

2.3 降低复发率 复发是评价疗效的重要指标之一,降低麻风复发率一直是控制麻风流行的重要环节。1959年云南才开始有大量的单一氨苯砜(单D)治愈患者,1989年以后就不再有新增单D治愈患者,因此把单D治愈后复发分为两个阶段(1959-1989年,1990-2020年)进行比较。

1959-1989年,年平均单D治愈存活者7323人,年平均复发17.16人次,年平均复发率2.34/1000人·年。

1990-2020年,年平均单D治愈存活者19766人,年平均复发22.52人次,年平均复发率1.14/1000人·年,明显低于1959-1989年年平均复发率(χ2=6.5e+3,P<0.05)。

1986-2020年,年平均短程联合化疗治愈存活者7444人,年平均复发3.57人次,年平均复发率0.48/1000人·年,明显低于1959-1989年、1990-2020年年平均单D治愈存活者复发率(χ2=312.43、χ2=1.2e+4,P<0.05)。

3 展望

3.1 虽然影响麻风流行的因素较多,如受居住环境、生活水平、卫生状况和社会经济发展的影响[6],但短程联合化疗可迅速降低麻风患者的传染性,缩短疗程,降低患者复发风险等,对麻风患病率和发病率的下降起到了关键性作用,因此短程联合化疗仍然是目前治疗麻风的最有效措施。

3.2 持久菌可能是麻风复发的主要原因之一,联合化疗不能完全杀灭持久菌。据报道,用小鼠模型在单用氨苯砜10年,或每天利福平600 mg治疗5年,或氨苯砜加利福平治疗6个月仍可检出活菌。世界卫生组织联合化疗组报告,使用联合化疗的患者中9%有持久菌,可造成复发[7],与上述的复发分析结果基本一致。为持续巩固消除麻风的目标,乃至完全实现消灭麻风的终极目标,当下既要继续实施短程联合化疗,加大治疗期间的随访管理,保持高的规则治疗率,避免失访,尽可能减少持久菌存在的条件。也要加强对治愈存活者的复查和家属的体检,以早期发现复发患者和家属中的麻风患者。

3.3 短程联合化疗疗程仍然较长,患者的依从性与疗效密切相关。当前,患者每月需监服利福平或利福平+氯苯吩嗪,少菌型患者每天自服氨苯砜6个月,多菌型患者每天自服氨苯砜+氯法齐明12～24个月,疗程仍然较长,疗效与患者的依从性和自觉性关系密切,需进一步开发新的药物,完善新的治疗方案[8]。

3.4 消除麻风是一项长期的系统工程,“创造一个没有麻风的世界”依然任重道远。云南与全国一样也进入到麻风低流行时期,除持续加大低流行状态下早发现、早诊断、早治疗、早康复措施以外,还需继续强化政府责任、部门职责,还需要全社会共同参与、共建共享,把“创造一个没有麻风的世界”作为终极目标持续发力。