CLE进展为SLE的影响因素分析及预测模型建立和评价

汪 婷 姚田华 陶 康 黄金羽 李时飞 王红迁 伍亚舟 翟志芳

1陆军军医大学第一附属医院皮肤科,重庆,400038;2重庆市垫江县人民医院皮肤科,重庆垫江,408300;3陆军军医大学军事预防医学系军队卫生统计学教研室,重庆,400038;4陆军军医大学第一附属医院医学大数据与人工智能中心,重庆,400038

红斑狼疮是一种临床表现多样的病谱性自身免疫性疾病,疾病的一端为病变主要在皮肤的CLE,另一端为有内在多系统受累伴/不伴皮肤损害的SLE,可累及身体多系统多器官,对人体危害极大,如不及时治疗,严重者可导致死亡。临床及研究均表明,部分CLE患者会进展为SLE[1,2,3],因此对CLE疾病转归的评估并对其进行早期干预以延缓或阻止疾病进展为SLE尤为重要。本研究通过回顾性分析影响CLE进展为SLE的临床表现、实验室指标等相关因素,以期为CLE患者的早期干预提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组 从2010年1月至2019年12月就诊于陆军军医大学第一附属医院,且首诊明确诊断为CLE并符合纳排标准的患者作为研究对象。纳入标准:①首诊时有典型CLE临床表现和/或经组织病理确诊为CLE;CLE的诊断参照文献[4];②患者在我院复诊次数不少于1次,且随访时间≥3年;③首诊及复诊时的临床及实验室检查指标符合本研究统计学要求。排除标准:①诊断不明确患者;②合并其他免疫系统疾病患者;③药物诱导的红斑狼疮;④首诊前有规范红斑狼疮治疗史者;⑤临床及实验室指标不完整者。SLE诊断按照美国风湿病学会1997年推荐的诊断标准。按照临床是否进展为SLE分为进展组和未进展组。本研究获得本院伦理委员会批准,伦理批件号:(B)KY2022127。

1.2 临床进展影响因素分析 通过我院临床病历系统及皮肤科病理诊断系统,同时借助我院信息中心的大数据平台,进展组同时收集首诊时及确诊进展为SLE时的临床资料及实验室指标,未进展组收集首诊时及末次复诊时的临床及实验室指标。基本信息包括性别、年龄、病程等;临床表现主要包括皮损部位及数量、黏膜溃疡、脱发、光过敏、关节痛等;实验室指标包括血常规、尿常规、补体C3+C4、红细胞沉降率(ESR);ANA及自身抗体谱15项等。因广泛皮肤病变被认为是疾病进展的预后指标,所以我们根据皮损累及全身各部位的多少进行分组:轻度(累及1个部位);中度(累及2个部位);重度(累及3个及以上部位)。

2 结果

2.1 研究对象及分组 本研究共纳入CLE患者347例,其中未进展组278例,进展组69例。统计分析过程中剔除部分数据缺失及随访时间不足的样本,最终纳入183例,未进展组120例,其中男31例,女89例,平均年龄(35.26±1.23)岁,就诊时病程0.5～120个月,随访时间36～123个月;进展组63例,其中男8例,女55例,平均年龄(36.46±1.45)岁,就诊时病程0.2～60个月,进展为SLE的时间8～128个月,平均时间(39.92±29.53)个月。

2.2 CLE进展为SLE影响因素分析 单因素分析结果显示,性别、白细胞数目(WBC)、红细胞数目(RBC)、血红蛋白含量(HGB)、血小板数目(PLT)、补体C3、补体C4、ANA、抗U1RNP抗体、抗Ro-52抗体、脱发等指标在两组间均有显著差异,均P<0.05(表1)。

表1 CLE进展为SLE首次临床及实验室指标的单因素分析

将存在组间差异的临床及实验室指标进行多因素Logistic回归分析,结果表明,WBC、RBC、HGB、PLT的升高以及补体C3、C4含量升高是CLE进展为SLE的负性相关因素;ANA阳性、抗U1RNP抗体阳性及抗Ro-52抗体阳性为其危险因素(表2)。

表2 进展为SLE的CLE患者首次就诊时临床及实验室指标的多因素分析

2.3 CLE进展为SLE的预测模型建立及评价 为进一步验证所选特征的组间差异,我们将CLE疾病进展的影响因素进行KNN、Logistic、Bagging、BP、SVM预测建模。本研究中实验组和对照组数量比为63∶120,存在数据不平衡问题,为取得更为精准的结果,采用过采样smote方法对数据进行平衡处理,最终建模数据为实验组和对照组之比120∶120,分类资料采用独热编码处理,计量资料采用Z-score标准化处理,训练集和测试集按照5∶1进行划分,采用五折交叉验证的方法对模型参数进行调整。

以ROC分析法评估类线图模型的预测价值,结果示:KNN、Logistic、Bagging、BP、SVM五个模型的AUC值分别为0.7200、0.7861、0.6035、0.8191、0.6591,表明本研究建立的预测模型性能较好,其预测分类结果均有一定价值,同时也证实了本研究所筛选出的CLE向SLE进展的影响因素之间存在明显组间差异,具有一定代表性。其中,BP预测模型的测试集AUC=0.8191,与其他四种模型相比较具有更高和更精准的预测功能。见表3、图1、2。

图1 CLE进展为SLE预测模型的训练集ROC曲线 图2 CLE进展为SLE预测模型的测试集ROC曲线

表3 CLE进展为SLE的预测模型评价

3 讨论

CLE为红斑狼疮疾病谱中仅累及皮肤的一端,其总体发病率与SLE相似,CLE和SLE分别约为2/105～4/105和1/105～10/105,女性患者高于男性[5,6]。发病机制亦涉及多种因素,包括遗传、环境因素和先天及获得免疫异常。研究表明大约 70%～80%的红斑狼疮患者有皮肤受累[7],约5%～23%[2,8,9]CLE进展为SLE,且在CLE诊断后的第一年被诊断为SLE的风险最高,进展的平均持续时间约为2.8年[3,8]。因SLE可致人体多器官受累,严重影响患者生活质量,严重者甚至危及生命,故分析影响皮肤型红斑狼疮进展为SLE的危险因素,对患者进行早期干预,延缓或阻止疾病进展具有重要临床意义。本研究中,CLE患者进展为SLE的时间8～128个月不等,平均3.3年,与国外相关研究接近。

本研究结果表明,女性CLE患者进展为SLE高于男性患者,一方面,尽管CLE和SLE的发病率女性均高于男性,但SLE女性和男性的发病率之比显著高于CLE,研究表明CLE患病率在男性中随着年龄的增长而增加[6],有研究认为,雄激素具有抗炎的作用[10],随着年龄的增长,绝经后女性雌激素的减少以及雄激素可能的保护作用,使女性CLE发病率降低而男性的发病率增加[5]。另一方面,纳入的样本量和性别偏倚也有一定影响,同时也因为性别的偏倚,本实验未将性别纳入预测模型。而在SLE中,男性患者的疾病严重程度及病死率高于女性,这可能与男性SLE患者更易出现肾脏损害、神经精神系统损害及吸烟等不良生活习惯有关[11]。白细胞减少是SLE血液系统损伤较常见的表现之一,研究表明内源性I型干扰素 (IFN) 的产生使中性粒细胞减少和淋巴细胞减少,循环中抗中性粒细胞抗体参与破坏,骨髓生成减少等导致血液中白细胞减少,从而导致疾病进展[12]。据报道[13]SLE患者血液系统损害发生率为 34%～82.7%,也提示血液系统受损在SLE中较常见。在红斑狼疮疾病进展过程中,慢性炎症、抗红细胞抗体、促红细胞生成素减少、抗血小板抗体产生、药物治疗等因素导致红细胞、血红蛋白及血小板的下降,也成为血液系统损伤的一部分[12,14]。本研究结果显示,血细胞计数及血红蛋白含量两组间存在显著差异,主要表现为细胞数及血红蛋白含量下降,均为CLE向SLE进展的相关危险因素。因此,早期出现的血液系统受累的CLE应予以重视并积极予以临床干预。同时,CLE患者出现C3、C4下降,则更可能进展为SLE,此结果和Macedo等[15]研究一致。这也反映了补体水平作为LE疾病活动性评价的一个非特异性实验室指标的重要性。本研究结果显示尿常规结果对疾病转归影响较小,可能与肾脏损害多发生于SLE后期或重症患者有关。

自身抗体在CLE中的阳性率有较大差异,主要见于SLE患者中,对SLE的诊断及评估有重要作用。ANA在不同亚型CLE中阳性率不同,80%以上ACLE患者ANA阳性,90%以上SCLE 患者ANA阳性,而CCLE中仅4%～20%的患者可以出现低滴度阳性[16]。抗Ro-52抗体常见于SLE中,阳性率为40%～70%,文献报道在SCLE中阳性率为50%～60%[17],抗U1-RNP抗体在SLE 患者中 3%～69%[18],在CLE中阳性率的相关文献较少。本研究显示,ANA、抗Ro-52抗体、抗U1-RNP抗体阳性是疾病进展的相关危险因素,因此若CLE患者出现上述抗体阳性时,需对患者加强监测,定期随诊,以便在疾病进展过程中尽早干预。但是,由于本研究属于回顾性临床研究,纳入的样本量有限,所以,并未对自身抗体在不同亚类CLE中对于疾病进展的影响分别进行分析,另外如dsDNA、抗Sm抗体已被广泛报道为CLE进展为SLE的影响因素,但本次单因素分析结果提示无统计学意义,也考虑与样本量较少有关,这也是本研究不足之处。

SLE是一种累及多器官系统的自身免疫性疾病,其临床表现复杂,诊断涉及全身各器官系统相关指标,因此,临床上很难通过单一因素来评价或者预测CLE向SLE进展。因此,本研究通过筛选CLE疾病进展的影响因素并建立预测模型,我们选择并建立了KNN、Logistic、Bagging、BP、SVM五种常用的预测模型,它们是常用于解决二分类问题的预测模型,具有良好得稳健性和泛化性[19-21]。最终验证结果显示,五种模型对临床CLE向SLE进展的结果预测均具有一定的准确度,同时也证实了本研究所筛选出的影响疾病进展的因素的重要性。相比较于其它预测模型,BP模型可以取得更为精准的结果(测试集AUC=0.8191),具有更高的稳健性和精准性,能够对CLE的疾病进展风险进行有效评估和预测,有助于临床医生对临床风险较高CLE患者针对性地给予早期干预,以延缓或阻止疾病进展。 然而,从训练集和测试集结果对比来看,所建立的模型存在一定程度过拟合现象,可能原因是数据量小所致,在后续研究中需扩大样本量进一步验证。

尽管本研究总体上总结分析了CLE进展为SLE的相关影响因素,并通过建立预测模型,能够有效地对CLE的疾病进展风险进行评估和预测,但是,由于回顾性研究的局限性,本研究收集的为首诊于我院的CLE患者的临床及实验室资料,因此可能存在部分患者前期治疗对疾病转归的影响,故未把发病年龄及病程纳入分析。最近研究表明CLE患者的非特异性皮肤表现如皮肤血管炎、雷诺现象等也是反应疾病活动度的指标[5],本研究中这些临床表现以及实验室指标如红细胞沉降率、 C反应蛋白等均未纳入研究。因此,本研究有待后续更加全面系统地进行分析,以更好地对CLE疾病转归进行预测评估。