针灸防治炎症性肠病的研究进展

杨新月 唐青青 孙濛濛 何 敏 萨 仁 李 铁 王之虹

(1 长春中医药大学针灸推拿学院,长春,130117; 2 长春中医药大学东北亚中医药研究院,长春,130117; 3 三亚市中医院,三亚,572000)

炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)和克罗恩病(Crohn's Disease,CD)[1-2]。它的发病率不断上升,已经成为一种全球性疾病,在西方国家,其患病率超过0.3%[3],近年来我国患者也在不断增加,IBD已成为全球范围内的公共卫生挑战。目前认为IBD是由环境因素、遗传因素、免疫因素和微生物等因素共同引起的[4-6]。通常是使用糖皮质激素、氨基水杨酸制剂、免疫抑制剂、生物制剂、手术等方式对其进行治疗,然而药物治疗会产生一定的不良反应,手术又有致残的风险[7]。IBD患者会出现肠梗阻、肠穿孔、肠瘘等并发症,甚至增加患癌症的风险,因此,也被称为“绿色癌症”。由于IBD的疾病特点,患者需要反复住院,药物、手术、住院等也需要较高的医疗费用,对家庭和社会造成了较大的经济负担[8]。针灸对IBD的防治具有的积极作用得到关注,现对针灸防治IBD的研究进展从病因与诊断到临床应用与机制研究展开综述。

1 IBD的病因

目前,IBD的具体发病机制尚不明确,但可以确定与遗传因素、环境因素、免疫因素和肠道微生物有关。

1.1 遗传因素 基因突变或被诱发的基因改变被认为是IBD发生发展的一个先发性因素,研究显示,IBD具有种族和地区差异,具有一定的家族遗传性[9]。20世纪30年代首次报道了IBD的家庭聚集性,UC患者亲属的患病率为5.7%～15.5%,IBD患者亲属的患病率为6.6%～15.8%[10]。2001年,研究发现了第1个CD相关的疾病基因[11-12]。随后的研究中又发现了163个IBD疾病相关的基因位点[13]。在这些基因位点中,有110个是IBD亚型的相关位点,其中,30个基因位点与CD相关,23个基因位点与UC相关。这163个基因位点也解释了13.6%的CD和7.5%的UC的疾病变异[14]。在IBD的全基因组关联性研究中,确定了99个非重叠的遗传风险位点,其中包括28个在CD和UC中的共有位点[15]。

1.2 环境因素 不同的地理位置、生活环境具有不同的IBD易感特点。北美和北欧报告的CD和UC的发病率和患病率最高,南美洲、东南亚、非洲(南非除外)和澳大利亚报告的发病率最低[16]。IBD的发生与地区工业化程度,医疗卫生水平均具有相关性。许多低发病率地区包括发展中国家。有统计显示,低发病率地区的居民移居到发达地区,其发病率明显上升[17]。除了地理环境、经济发展等因素,生活习惯、饮食规律等也是影响疾病发展的重要因素。有研究发现,吸烟和肥胖都与CD正相关[18]。以高水平的饱和脂肪酸、红肉和各种加工肉类食品为主的西方饮食习惯常常导致维生素D的缺乏,也被认为是IBD发病率上升的主要原因[19]。环境污染和食品添加剂的使用也被认为是诱发IBD发生的主要环境因素[20]。而较高水平的维生素D和维生素B9可以降低IBD的风险[21]。

1.3 免疫因素 IBD是一种发病机制不明的肠道免疫性疾病,现有证据表明,对环境改变的异常免疫反应是遗传易感个体患病的原因。适应性免疫反应通常被认为在IBD发病机制中起主要作用。然而,免疫学和遗传学的最新研究进展表明,先天免疫反应在IBD的发生发展进程中同样重要。上皮屏障功能的改变会导致UC的肠道炎症,而异常的先天免疫反应,如抗菌肽的产生,先天微生物感应和自噬,与UC的发病有关[22]。自噬作为一种维持肠道内稳态的重要过程,自噬功能障碍在IBD的发生发展中起重要作用,IBD患者体内往往会出现细胞自噬功能低下[23]。除了辅助性T细胞类型Th1和Th2免疫反应之外,其他T细胞亚群,即Th17和调节性T细胞,也可能在IBD发挥作用。NLRP3炎症小体是一种蛋白复合物,在先天性免疫系统中也发挥重要作用。而且越来越多的研究表明,NLRP3炎症小体在IBD的发生发展中具有重要作用[24]。

1.4 菌群失调 肠道微生物群的稳定是肠道稳态和宿主维持正常功能的必要条件,也是局部和全身免疫系统和非免疫系统发育和分化的必要组成部分[25]。最新的研究通过新一代测序技术,已经确定肠道菌群的数量和功能失调均与IBD的发生发展有关[26]。在IBD的研究中发现胆汁酸、短链脂肪酸和色氨酸等代谢物的变化,与IBD的发病机制有关[27]。整合人类微生物项目的部分研究,对132名受试者进行为期1年的追踪,研究证实了IBD中厌氧菌特征性增加,梭状芽胞杆菌等分子转录被破坏,短链脂肪的代谢发生改变,宿主血清中的抗体水平也出现变化[28]。有学者对肠道微生物群在IBD发病机制中的作用进行研究,通过对CD、UC、IBD的患者粪便样本进行代谢组学和宏基因组分析,并对8 000多个代谢物进行筛选,确定了IBD的差异代谢物,包括鞘脂类和胆汁酸的富集,三酰基甘油和四吡咯的减少[29-30]。

2 IBD的诊断

IBD的诊断目前尚无统一的金标准,主要是在排除感染性和其他非感染性结肠炎的基础上,结合临床症状、实验室检查、影像学检查、内镜检查和组织病理学表现综合分析。

UC病程多在4～6周以上,主要临床表现包括持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便,伴有腹痛、里急后重,还包括皮肤、黏膜、关节、眼、肝胆等不同的全身症状,其中黏液脓血便是UC最常见的症状。结肠镜检查并活检是UC诊断的主要依据,在结肠镜下UC的病变多从直肠开始,并呈连续性、弥漫性分布。根据疾病活动性的严重程度,UC病情分为活动期和缓解期,而活动期按照严重程度分为轻、中、重度[31-34]。

CD临床表现呈多样化,主要包括腹泻、腹痛、便血等消化道表现和体质量减轻、发热、食欲不振、疲劳、贫血等全身表现,还包括肠外表现及并发症,其中腹泻、腹痛、体质量减轻是其常见症状。CD诊断的常规首选检查是结肠镜检查和活检,镜检应达末端回肠。镜下一般表现为节段性、非对称性的各种黏膜炎症,其中非连续性病变、纵行溃疡和卵石样外观是具有特征性的表现[31-34]。

3 针灸防治IBD的临床研究

3.1 针灸疗法 经过两千多年的发展,针灸学形成了相对完整的理论体系,针灸作为防治IBD的有效方法也不断得到证实,在医疗实践中获得越来越多的认可。有研究连续2周观察针灸和西药对慢性溃疡性结肠炎患者的疗效,针灸组的治疗效果更为显著,且针灸组患者的不良反应率更低[35]。针灸可以改善克罗恩病患者腹痛、腹泻等主要临床症状,还可以调节患者血浆色氨酸代谢水平,使患者因疾病产生的负性情绪好转[36]。针灸治疗可以明显改善活动期和缓解期克罗恩病患者克罗恩病活动指数(Crohn's Disease Activity Index,CDAI)评分以及腹痛、腹泻、神疲乏力、形寒肢冷等中医症状。肠黏膜上皮组织肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)-α、转化生长因子(Transforming Growth Factor,TGF)-β1过度表达,使TNF-α/核因子κB/Snail1和TGF-β1/Smad3/Snail1这2条途径引起肠上皮间质转化[37],而温针灸结合针刺治疗可以对过度表达起到抑制作用。隔药灸为主的方法能降低患者外周血中Th17细胞水平,达到显著的治疗效果,改善临床症状从而提高生命质量[38]。针灸不仅可以改善临床患者的不适症状,也改善了血液和代谢物等的相关指标,对疾病的治疗和愈后起到了一定的积极作用。

3.2 针药结合 针灸除了作为一种单独疗法,也常常和中药联合应用,用于IBD的防治。张博等[39]对100例慢性溃疡性结肠炎患者进行治疗和观察,观察组在对照组常规西医治疗的基础上给予针灸联合自拟扶正平溃汤治疗,结果显示观察组患者的临床症状体征得到显著改善,肠道黏膜炎症得到缓解。李艳[40]应用中药联合针刺治疗慢性溃疡性结肠炎患者疗效显著,急性发作期中药治则以凉血燥湿止痢,针法以泻为止;缓解期宜温补脾肾,补气利湿,针法以补为主。王兆春和李耀龙[41]治疗溃疡性结肠炎患者是在常规西医柳氮磺胺吡啶的基础上加用自拟中药汤剂和针灸治疗,临床效果明显。有研究运用芪术三黄汤联合针刺对IBD进行治疗,治疗后肠镜Baron评分和结肠组织病理评分均得到改善,症状得到缓解[42]。清热利湿益肠汤联合针灸能调节UC患者血清中TNF-α和白细胞介素-8水平,改善相关症状[43]。有研究通过针刺鬼眼穴联合膈下逐瘀汤治疗活动期UC,针药结合的治疗方式有效改善患者症状,调节血清炎症介质和脑肠肽神经递质水平,提高生命质量[44]。临床IBD的治疗中,在常规药物的基础上加入针灸的治疗,起到了一定的协同增效作用。

3.3 其他疗法 埋线、隔药灸、穴位注射等方式也被用于IBD的临床治疗中,具有一定的疗效。孙志华[45]运用穴位注射配合埋线治疗慢性溃疡性结肠炎,采用穴位注射,解除临床症状,起到近期治愈的作用;采用穴位埋线,巩固前期治疗效果,起到远期治愈的目的。施茵等[46]通过隔药灸联合针刺治疗CD患者,可以降低肠黏膜异常增高的TNF-α、肿瘤坏死因子受体(Tumor Necrosis Factor Receptor,TNFR)1、TNFR2,从而抑制肠上皮细胞的异常凋亡,对肠上皮屏障损伤起到保护作用,减轻了肠道炎症反应。王欢等[47]对UC大鼠双侧“天枢”“足三里”“膈俞”“脾俞”“肾俞”“大肠俞”埋线治疗,治疗后结肠病变明显减轻,黏膜损伤指数评分显著降低,改变了结肠组织内相关蛋白的表达。李林等[48]对UC大鼠进行穴位埋线联合艾灸的治疗,研究发现可以调节结肠黏膜组织Notch1、Hes1表达水平,上调Math1表达的水平,调节过度活化的Notch信号通路,有效调节上皮分泌细胞系和吸收细胞系间分化的平衡。杨潇等[49]通过八髎穴导气针法联合温针灸治疗脾肾阳虚型溃疡性结肠炎,可以有效调节血清IL-6、IL-8、TNF-α水平,改善疾病活跃指数(Disease Activity Index,DAI)评分。

4 针灸防治IBD的机制研究

4.1 调节基因表达及表观遗传 表观遗传修饰调控相关基因表达在免疫反应过程中扮演着重要的角色,与IBD的结肠黏膜免疫和防御反应有着密切的关系,并影响了易感基因、机体内环境及其他环境因素之间的相互作用[50]。目前,研究揭示了表观遗传学参与了IBD的发生发展过程,为从表观遗传学探究针灸对IBD防治机制提供了新的思路和方向。有研究发现针灸治疗CD后结肠黏膜组织炎症反应减轻,与健康者比较,CD结肠黏膜基因出现差异表达,上调2 250个,下调1 199个;针灸治疗后,CD结肠黏膜也出现差异表达,上调536个,下调1 390个。转录因子STAT磷酸化、ATP酶活性、B细胞介导的免疫、自然杀伤细胞相关免疫等,是针灸可调控的CD中差异表达基因与疾病密切相关的生物功能,而Toll-like受体信号通路、自噬调节系统、自然杀伤细胞介导的细胞毒作用为相关的几个主要通路[51]。

4.2 调节免疫及相关炎症介质 目前,普遍认为肠黏膜异常的免疫反应与IBD的发生有着密切的关系。IBD患者自身的肠上皮屏障薄弱,由于自身及外在原因,其自身肠上皮的先天免疫机制被打乱,对抗原的识别和处理受到干扰,非典型抗原呈递细胞成为有效的T细胞激活剂,会清除过度反应或自身反应性T细胞群,导致调节性和效应性T细胞的平衡被扰乱[52]。IL-1β促进中性粒细胞浸润,是一种炎症介质;IL-17可促进T细胞的激活,释放炎症介质而放大炎症反应,在自身免疫性疾病中发挥着重要作用[53]。研究发现与正常对照组比较,UC大鼠模型组的IL-10水平低,IL-17水平高,与模型组比较,针药结合组、美沙拉嗪组的IL-10水平高,IL-17水平低,差异均有统计学意义(均P<0.01);针药结合组和美沙拉嗪组的IL-10、IL-17水平差异均无统计学意义(均P>0.05)[54]。艾灸与针刺可能通过抑制干扰素-γ、IL-17A表达,改善结肠黏膜免疫状态,进而发挥治疗CD的作用[55]。有研究通过艾灸神阙穴治疗UC小鼠,发现艾灸神阙穴能够显著改善UC症状,并调节UC小鼠血清炎症介质IL-6和TNF-的水平[56]。CD会使肠黏膜的TNF-α、TNFR1、TNFR2异常增高,导致肠上皮细胞出现异常凋亡,而隔药灸结合针刺能够对此起到抑制作用从而减轻上皮屏障损伤和降低肠道炎症反应[46]。

4.3 调节肠道菌群 肠道菌群是由相当于人体细胞数量10倍的微生物构成的微生态系统,在人体肠道内占据极为重要的地位。肠道菌群在参与营养物质与维生素代谢的同时,还分泌着多种酶类[57]。在生理状态下,组成肠道微生态系统的菌群数量和比例是相对恒定的,处于一个相对稳定的状态。而针灸就是通过对肠道菌群中有益菌含量以及菌群多样性的调节使在IBD发生发展中被打破的肠道微生态恢复平衡和稳定。魏大能[58]电针和艾灸UC模型小鼠的关元、足三里,发现电针和艾灸干预UC模型小鼠后,其肠道菌群中群落组成和群落丰富度有所改变,增加了有益菌乳杆菌等的数量,降低了有害菌链球菌等的数量。何其达[59]在艾灸调节消化性溃疡大鼠肠道菌群失衡的作用机制研究中,发现艾灸足三里和梁门能够提高肠道中的有益菌数量,艾灸可以通过影响菌群的种类和数量以达到修复肠黏膜、治疗消化性溃疡的作用。艾灸UC大鼠双侧天枢改善了病变结肠黏膜而使肠道内菌群水平恢复趋近正常[60]。艾灸能够较好地调节梭菌、帕拉普氏菌属、毛螺旋菌科等菌群,以调节CD模型大鼠肠道菌群丰富度与多样性[61]。同时,针灸对可能是CD治疗关键菌的拟杆菌、肠杆菌以及乳酸杆菌等起作用,从而实现对失调肠道菌群的良好调节作用[62]。

4.4 调节机体代谢物水平 IBD由于机体异常的免疫反应及肠道炎症变化,其机体的自身代谢和代谢物会发生变化。针灸作为一种中医治疗方法,在中医理论的指导下,可以起到调节气血,协调阴阳的作用,进而调节机体异常的代谢变化。肖山峰[63]对CD大鼠结肠组织代谢物运用代谢组学技术进行分析,发现针刺和艾灸对氨基酸代谢、能量代谢、糖代谢和胆汁酸代谢发生紊乱的CD大鼠能起到调节作用,艾灸对氨基酸的调控更加明显,针刺对能量代谢的调控更加明显。耿煜[64]筛选出甘油二酯、肉碱、氟尿嘧啶、丁酰胆碱酯酶等7个分子标记物,发现艾灸可以通过影响UC小鼠的脂肪酸、氨基酸代谢等能量代谢通路改善其血液代谢物紊乱。杨阳等[65]研究发现UC大鼠电针治疗后,显著降低的大脑皮层谷氨酸、总胆固醇和极低密度脂蛋白水平和显著增加的丙氨酸、低密度脂蛋白均有回归正常的趋势。刘红华[61]对CD大鼠结肠代谢物进行筛选,主要代谢物通路为牛磺酸、次牛磺酸代谢、丙氨酸、天门冬氨酸和谷氨酸代谢,精氨酸、脯氨酸代谢,甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢,初级胆汁酸合成,缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸合成等。艾灸干预使代谢紊乱状态的CD模型大鼠在一定程度恢复正常,甜菜碱、胆碱、肌酸、肌醇、牛磺酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸等代谢物显著回调[62]。

5 小结

随着人们对IBD的关注度逐渐增高,作为一种安全、有效、无不良反应的治疗方法,针灸也越来越多被运用于临床IBD的防治中,并且其改善IBD患者症状的作用是得到证实的。中医学将IBD归属“休息痢”“久痢”“泄泻”“痢疾”“肠澼”等范畴。针灸通过调节气血,平衡阴阳而起到防病治病的作用。目前的化学药物治疗存在一定的不良反应,患者长期用药难以耐受,不得已停药又容易导致病情反复,而针灸作为一种有效的治疗方式,可以在IBD的各个时期发挥作用。但目前临床的研究样本数量少,以个案报道为主,研究多以疗效为主要关注点,较少涉及其作用机制的深入研究。目前,针灸防治IBD的作用机制主要以调节基因表达及表观遗传、调节机体免疫及相关炎症介质、调节肠道菌群数量和比例的相对稳定、调节机体代谢物水平等几个方面。随着基因组学、蛋白组学等技术的不断发展,针灸防治IBD的机制也将得到不断的深入研究,这也将为IBD的临床多元化全方位的治疗方案提供更多的参考和依据。

利益冲突声明:无。