横结肠腺癌术后再发结肠肝样分化卵黄囊瘤并甲胎蛋白高表达的1例报告并文献复习▲

张 敏 黄 源 利 华 李奉喜

(广西国际壮医医院1 胃结直肠肛门外科,2 病理科,广西南宁市 530001)

卵黄囊瘤又称内胚层窦瘤,属于生殖细胞肿瘤,是一种高度恶性肿瘤,主要发生在睾丸或卵巢[1]。该肿瘤较为罕见,发生于性腺外并伴有肝样分化的卵黄囊瘤则更为罕见,其性腺外的常见发生部位为纵隔、骶尾部、后腹腔及颅脑等[2-3]。目前临床上对伴有肝样分化的卵黄囊瘤认识不足,尚缺乏规范的诊疗方案,且肝样分化卵黄囊瘤具有易转移、预后差等特征。因此,为进一步了解其诊断、治疗及预后,本文对1例横结肠腺癌术后再发结肠肝样分化卵黄囊瘤患者的临床特点和诊疗过程进行总结,以期为该病的临床诊疗提供参考。

1 病例资料

患者男性,35岁,因横结肠腺癌术后1年、发现腹部肿物2个月于2021年9月2日至我院住院。患者1年前诊断为横结肠腺癌,行横结肠肿瘤根治术。术后病理检查结果:(横结肠肿物)腺癌,部分为黏液腺癌,肿瘤浸润肌层及浆膜下层;(肠旁淋巴结)10枚,其中1枚为转移或浸润性腺癌(见图1)。免疫组化检测结果:细胞角蛋白(cytokeratin,CK)20(+),肿瘤蛋白53(tumor protein 53,p53)(+),增殖标记物Ki-67(70%+),CK7(-),CK(++),波形蛋白(-)。2021年7月,患者偶然发现左侧腹部肿物,行肠镜检查提示:(1)横结肠癌术后改变;(2)降结肠黏膜下隆起-壁外压迫?术后改变?结肠肿块活检并行病理检查提示:黏膜慢性活动性炎症改变,见较多炎性坏死物及增生肉芽组织,未见肿瘤。2021年8月行胃镜检查提示胃窦隆起病变,行超声内镜检查提示腹腔肿物肠道来源可能性大(转移瘤?肠道间质瘤?)。近两个月患者自觉腹部肿物增大,偶有腹胀,无腹痛及恶心、呕吐等不适。既往否认冠心病、高血压及糖尿病等慢性病。入院时体格检查:腹部中线可见陈旧性手术瘢痕,长约15 cm,未见肠型及胃肠蠕动波,无腹壁静脉曲张;腹肌尚软,左侧腹部可见隆起,触及大小约9 cm×7 cm大小包块,质韧,边界不清,伴有轻度压痛,无反跳痛,余查体未见明显异常。入院后,肿瘤标志物五项检查提示甲胎蛋白水平>2 000 ng/mL,余指标正常。腹部增强CT扫描提示:(1)横结肠腺癌术后改变,相应肠壁软组织肿块,先考虑肿瘤复发可能,不除外胃肠道间质瘤,请结合临床;(2)肝S5、S7异常密度灶,小血管瘤?转移瘤?(见图2)。

图1 患者第一次横结肠腺癌手术的病理图像(HE染色,×4)

图2 患者结肠肿瘤不同层面下的影像学特征

入院诊断为:(1)结肠肿瘤;(2)横结肠腺癌术后;(3)肝转移瘤?入院后予完善术前相关检查,排除手术禁忌证后,在全身麻醉下行结肠肿瘤切除术。术中见肿瘤来源于结肠并与胃大弯侧及胰腺表面关系密切,考虑肿瘤侵犯。术后病理检查结果:肿瘤呈结节样,大小为9 cm×9 cm×6.5 cm,带包膜,包膜局部破裂,肿物切面呈灰黄、灰褐色,实性质稍软,可见坏死,表面见肠壁附着,眼观肿物由浆膜面浸润至黏膜下,肠壁黏膜面未见明显肿物。显微镜下以胞浆透明及红染的肝样细胞为主,散在灶状腺样结构、网状或微囊状结构,并内胚窦小体、胞浆内特染糖原染色(+)透明小体。肿瘤细胞免疫组化检测提示:广谱细胞角蛋白(pan-cytokeratin,P-CK)(弥漫+)、锌指蛋白转录因子4(zinc finger protein transcription factor 4,SALL4)(弥漫+)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3,GPC3)(弥漫+)、甲胎蛋白(灶+),肝细胞(-)、癌胚抗原(-)、CK7(-)、CK20(-)、Ki-67(50%+)、p53(60%+)、配对盒基因2(-)、配对盒基因8(-)、波形蛋白(-)、c-kit原癌基因(-)、八聚体结合蛋白3/4(-)、白细胞分化抗原簇30(-)、人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)(-);肿瘤腺样结构区域尾型同源盒转录因子(+)、绒毛蛋白(灶+)、特异AT序列结合蛋白2(灶弱+)、CK20(-)、CK19(+)、癌胚抗原(灶+)、CK8/18(+)。结合患者第一次手术病理检查结果综合考虑:本次手术镜下以胞浆透明及红染的肝样细胞为主,散在灶状腺样结构、网状或微囊状结构,并内胚窦小体、胞浆内特染糖原染色(+)透明小体;免疫组化检测提示P-CK(+)、SALL4(+)、GPC3(+)、甲胎蛋白(+),显微镜下形态及免疫组化检测结果支持肝样分化卵黄囊瘤诊断,未见典型肠腺癌形态。考虑为生殖细胞来源的肝样分化卵黄囊瘤。病灶病理检查及免疫组化检测结果见图3。

图3 肝样分化卵黄囊瘤病理检查及免疫组化检测结果(HE染色;A为×4,B为×10,C为×20,D为×40,E、F、G均为×20,H为×10)

患者术后多次复查甲胎蛋白水平仍显著升高,均>2 000 ng/mL。为进一步明确诊断,予完善HCG、乳酸脱氢酶检测,二者结果均在正常范围内。PET/CT检查提示:(1)肝脏S5转移;(2)部分空肠、回肠、乙状结肠、直肠肠壁及肠系膜种植转移;(3)右侧盆腔肠吻合口肿瘤复发可能性大;(4)胰体转移可能性大。术后1个月返院复查,并行化疗治疗,化疗方案为博来霉素+依托泊苷+顺铂。复查腹部CT结果提示:新见肝脏多发转移瘤(见图4),甲胎蛋白水平为1 771.36 ng/mL。于2021年11月17日再次返院行下一周期治疗,复查甲胎蛋白水平为35 600.83 ng/mL。

图4 患者肿瘤肝脏转移影像学特征

2 讨 论

生殖细胞肿瘤是年轻男性、女性最常见的恶性肿瘤之一,其中2%～5%的肿瘤发生于性腺外[4]。卵黄囊瘤属于生殖细胞肿瘤的一种,较为罕见,具有侵袭性,21岁为发病高峰,预后较差[5-6]。卵黄囊瘤多发生在性腺内,性腺外发病仅占24%,常见于纵隔、后腹腔及颅脑等部位,发生于肺、胰腺、肾脏、脊髓等部位较为罕见[2,6-10]。

肝样分化指肝脏以外脏器恶性肿瘤存在肝癌细胞样细胞形态特点及免疫组化特征。据报告,肝样分化卵黄囊瘤较为罕见,多见于卵巢[5]。1982年,Prat等[11]首次在卵巢的卵黄囊瘤中发现肝样分化,而卵巢以外的肝样分化卵黄囊瘤极为罕见。Moran等[12]及Horie等[13]报告了发生于纵隔、睾丸的卵黄囊瘤伴有肝样分化。肝样分化不仅可发生于卵黄囊瘤,同样也可发生于其他恶性肿瘤,如胃、肺、子宫内膜及膀胱脏器等恶性肿瘤中[14-17]。研究发现,卵黄囊瘤以疏松空网状结构为特征,伴腺样、内胚窦样、乳头状和多泡性卵黄囊结构,有灶性或片块状富于细胞的实性区,瘤细胞内外可见大小不等的透明小体和基膜样物质[18]。肝样分化则可见灶性或片块状瘤细胞,边界清,体积大,胞浆嗜伊红性颗粒状或略呈空泡状,细胞核仁大,核居中,核膜清,核分裂相易见,排列呈条索状、小巢状,间以血窦分隔,类似肝细胞型肝癌[19]。国内学者葛霞等[18]回顾30年间的100例卵黄囊瘤患者的病例资料发现,其中27例伴有肝样分化,随访17例中7例于术后半年内死亡、8例手术中已有转移和术后复发。本病例中,患者于术后1月余返院至肿瘤科行辅助治疗,复查腹部CT提示肝脏多发转移瘤,血清甲胎蛋白肿瘤标志物水平仍显著升高,表明其恶性程度高,预后差。

本病例患者于2021年8月行手术治疗,术中见肿瘤位于原横结肠位置,与胰腺表面及胃后壁近大弯侧关系密切。结合患者第一次手术病理检查结果与此次术后病理检查结果及免疫组化检测结果考虑为生殖细胞来源的肝样分化卵黄囊瘤。但鉴于肿瘤的生物学行为叵测,仍然未能完全排除在结肠腺癌病变基础上伴卵黄囊瘤的肝样分化。研究表明,SALL4、甲胎蛋白、GPC3在肝样分化的卵黄囊瘤中呈阳性表达,可作为此肿瘤的特异性标志物,且同时具有高灵敏度,对于该疾病的诊断及鉴别诊断具有重要的意义[5]。卵黄囊瘤的治疗是一个巨大的挑战,尤其是肝样分化卵黄囊瘤,目前尚无规范的诊疗方案。研究表明,肝样分化卵黄囊瘤在初始治疗后易复发,增加了治疗的难度[20]。标准的治疗方案与生殖细胞肿瘤相似,主要是基于铂类的化疗方案,进而可采取手术治疗或放疗杀灭残存病灶[21]。常联合使用的化疗药物包括依托泊苷、异环磷酰胺、博来霉素等[2,22]。研究表明,基于铂类的联合化疗可获得更好的预后[23]。据Dahm等[24]报告,对发生于睾丸的巨大的肝样分化卵黄囊瘤行手术根治后,随访1个月复查胸片提示双肺新增结节,考虑转移瘤,经过4个周期的博来霉素、依托泊苷及顺铂治疗后,疗效显著。

Zeremski等[25]报告了同时发生于脑与肺的肝样分化卵黄囊瘤,经顺铂、依托泊苷、异环磷酰胺方案化疗后,患者出现疾病进展,随后提高化疗剂量并行脑肿瘤切除及放疗,结果不乐观,继而进行肺部的肿瘤病灶切除,进一步行综合治疗。虽然经过了积极的治疗,但患者仍在诊断后10个月因多发的肝、肺转移而死亡。本病例中同样于手术时已出现肝脏的微小转移,术后1月余返院行进一步化疗,复查腹部CT 提示出现肝脏的多发转移病灶。研究认为,肿瘤中糖原染色阳性透明小体中含有的甲胎蛋白、抗胰蛋白酶、抗糜蛋白酶等具有抑制免疫作用,所以合并糖原染色阳性透明小体的患者易发生转移,预后不良[11,15]。Parampalli等[26]病例报告中双侧卵巢的肝样分化卵黄囊瘤伴有广泛的腹腔及肺转移,给予基于铂类药物化疗后行手术切除,并继续予7个周期的化疗,患者血清甲胎蛋白水平逐步下降,疗效显著。目前,该病的临床病例报告仍较少,尚无规范的诊疗方案,基于铂类的治疗方案疗效明确,应该将其作为多模式治疗的一部分[27]。

3 小 结

多脏器来源的恶性肿瘤可出现肝癌细胞样的分化特征,而且绝大多数表达甲胎蛋白的癌细胞均提示为恶性肿瘤干细胞多方向分化的结果[11,14-15],导致肿瘤细胞异质性,造成肿瘤组织病理学诊断的复杂性和抗肿瘤药物治疗敏感差异性。由于发生于横结肠腺癌术后的结肠卵黄囊瘤并伴有肝样分化的病例实属罕见,目前仍没有明确的治疗手段,且患者预后较差,因此,对于肝样分化卵黄囊瘤的治疗是一个跨学科的挑战,值得引起更多病理科医生及临床医生的关注。