生殖道感染对女性子宫内膜容受性的影响研究进展▲

李 婷 杨一华

(广西医科大学第一附属医院生殖医学中心,广西南宁市 530021)

【提要】 良好的子宫内膜容受性是胚胎成功植入的必备条件,而女性生殖道感染所引起的子宫内膜炎症、免疫功能紊乱可能会对子宫内膜容受性产生不良影响。研究发现,反复胚胎种植失败患者中,慢性子宫内膜炎的患病率较高,经抗生素治疗可提高反复胚胎种植失败患者的种植成功率及活产率,单细胞测序研究也揭示子宫内膜容受性的改变很可能是由于免疫失衡导致。随着免疫因素对子宫内膜容受性影响的研究日益深入,明确备孕前或胚胎移植前女性生殖道不同感染类型对子宫内膜状态及免疫细胞数量和功能的影响,对提高妊娠成功率具有重要意义。本文就各类型生殖道感染对子宫内膜容受性的影响及可能机制进行综述。

子宫内膜容受性(endometrial receptivity,ER)是指子宫内膜允许胚胎植入的能力,是胚胎成功植入的前提条件。ER通常在月经周期的第20～24天表现最佳,是受精卵着床的关键时期,此时期也称为种植窗口期。此外,胚胎的质量、子宫内膜与胚胎同步发育情况,均是影响胚胎能否成功植入的关键因素[1]。近年来,随着辅助生殖技术的不断发展,卵子与精子的质量评价方法已获得较大的改善,通过胚胎植入前遗传学检查等方法能有效筛选出优质胚胎。但在移植优质胚胎后仍无法获得临床妊娠的情况时有发生,有学者认为可能与ER不佳有关[2],ER不佳可直接导致胚胎植入失败。

女性生殖道属于内生殖器中的管道部分,与外界直接相通并紧密相连。女性生殖道感染(reproductive tract infection,RTI)是妇产科常见疾病,是由于正常存在于生殖道的微生物或外界微生物在医疗操作中或在性接触中进入生殖道引起的感染[3]。RTI引发的炎症反应及免疫紊乱可造成生殖器官的解剖结构异常,并影响激素分泌和排卵,引起子宫内膜状态的改变,使ER受损,导致胚胎植入失败。目前学者们开始重视RTI对ER的影响,但具体的作用机制及不同类型感染的结局尚不明确。本文就不同类型的RTI对ER的影响及可能机制进行综述,为临床上实现个体化辅助生殖方案提供参考,以期进一步提高临床妊娠率。

1 女性生殖道不同部位感染对ER的影响

女性生殖道具备自然防御功能,解剖上大阴唇的自然闭合及阴道收缩狭窄状态可直接避免外源性病原体的入侵。此外,阴道内的酸性环境及其黏膜复层鳞状上皮可有效抑制部分病原体向深部侵犯。但育龄期女性因性生活频繁、服用激素类药物等原因,可导致生殖道解剖结构和生理状态的改变,引起生殖道炎症和阴道内菌群失调。RTI从部位上可分为上生殖道感染和下生殖道感染,生殖道不同部位感染的病原体、感染途径、结局及对子宫内膜状态的影响程度等均有不同,具体见表1。

表1 女性生殖道不同部位感染对ER的影响

1.1 上生殖道感染 上生殖道感染以盆腔炎性疾病(pelvic inflammatory disease,PID)多见,PID主要包括输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、子宫内膜炎、盆腔腹膜炎。PID常见于性行为活跃的年轻女性,病情轻者可无症状,病情严重者可表现为波及多组织脏器的输卵管卵巢脓肿,沙眼衣原体和淋病奈瑟菌是最常见的病原体。虽然目前无直接证据证明PID可以影响ER,但盆腔炎延迟治疗并持续发展可导致严重后遗症,如异位妊娠和不孕症等[4]。

1.1.1 输卵管感染:输卵管具有拾卵功能,同时还是精子获能、卵子受精的重要部位,受精卵经此处输送至宫腔着床。输卵管感染引发的炎症反应,首先会引发黏膜间质充血肿胀,中性粒细胞浸润,纤毛上皮摆动受到影响,甚至会发生退行性变或脱落,还会引发输卵管纤维化,导致管道积脓闭塞或粘连[5],影响母胎“对话”,导致内膜容受性建立过程受阻。淋病奈瑟菌等病原体感染不仅引起输卵管解剖结构的改变,其细胞脂多糖等致病因素还可影响各种分子的表达[6]。胚胎着床过程可分为3个连续阶段:定位、黏附和植入,因此在黏附阶段子宫内膜相关黏附分子呈高表达以促进胚胎与子宫内膜上皮的黏附。而Ahmad等[7]发现,沙眼衣原体可升高永生化人输卵管上皮细胞(immortalized human oviductal cell,OE-E6/E7)整合素β1亚单位(integrin subunit beta 1,ITGB1)的表达,促进滋养层细胞与OE-E6/E7细胞的黏附,破坏内膜种植窗口期ITGB1表达的特异性易导致输卵管胚胎附着。输卵管积水是一种常见的输卵管炎症性疾病,研究发现,输卵管积水并发不孕症患者的子宫内膜中,核转录因子κB表达水平显著升高,易引起内膜炎症和免疫反应,而子宫内膜上皮细胞氯通道囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)表达水平显著降低,使子宫内膜上皮细胞主动分泌电解质和液体调节功能受损,内膜植入环境欠佳,此外,还可造成容受性分子黏蛋白1表达水平降低,影响胚胎的定位选择[8-9],还可使内膜容受性关键转录因子同源框基因A10的表达降低,直接影响胚胎的着床[10-12]。以上研究表明,PID导致的输卵管炎症可能间接引起ER降低,输卵管感染不仅在物理方面阻碍胚胎运输,还能通过化学反应损害胚胎内膜同步发育进程,导致与胚胎着床有关的内膜容受性分子表达失调,进一步造成内膜接受能力下降。因此,临床上应该注重女性生殖道相关炎症的前期治疗,避免后期对生育能力的影响。

1.1.2 子宫内膜感染:子宫内膜感染可直接导致子宫内膜功能受损,影响ER。子宫内膜感染性疾病以慢性子宫内膜炎(chronic endometritis,CE)多见,CE是一种非特异性感染疾病,可由多种病原菌感染引起,组织学表现为内膜间质层大量浆细胞浸润,因临床上常无明显症状和体征,导致患者就诊延误,长期炎症反应引起子宫内膜生理状态和功能改变,对于有生育要求的女性,可导致种植窗移位或异常子宫蠕动,最终出现胚胎反复种植失败、自然流产及不孕等不良结局[13-15]。研究显示,与非CE患者相比,CE患者子宫内膜中的免疫细胞如CD68+巨噬细胞、CD83+成熟树突细胞、 CD8+T淋巴细胞和叉头盒P3+调节性T淋巴细胞的表达显著升高,胚胎的成功植入需要母体对胎儿细胞免疫耐受保持平衡,而过度的子宫内膜免疫反应可能破坏免疫细胞数量的平衡,导致免疫系统紊乱,造成妊娠过程无法顺利完成[16-18]。CE对ER的影响主要表现为种植窗口期移位或消失,使子宫内膜在特定时期内不能表现出最佳的受孕状态,导致胚胎着床失败[13]。子宫内膜炎发展进程中大量炎症细胞浸润,造成子宫内膜免疫细胞亚群异常,子宫免疫微环境受到破坏[19]。此外,有研究表明ER降低与子宫内膜免疫系统紊乱有关,易导致反复种植失败和反复流产[20]。以上研究表明CE可破坏ER,导致子宫内膜免疫失衡,对妊娠造成影响,因此临床上应该重视CE的治疗,尤其对于反复胚胎种植失败患者,应该在胚胎移植前进行子宫内膜炎的相关诊治。

1.2 下生殖道感染 下生殖道感染包括外阴炎、阴道炎及宫颈炎,常引发皮肤或黏膜红、肿、痛、痒等症状,主要是由阴道菌群失调引起,可直接影响阴道内酸碱平衡,造成阴道或宫颈糜烂、肥大、增生或萎缩等病理变化。

卵巢分泌的雌激素和孕激素是引导子宫内膜具备容受能力的关键调节剂。研究发现,在胚胎植入期间,宫颈组织中孕激素代谢酶20α-羟基类固醇脱氢酶表达上调,而孕激素受体表达下调,使宫颈不具备胚胎着床的基础条件,这为胚胎成功植入宫腔内奠定了基础[21]。此外,宫颈组织中黏蛋白家族如黏蛋白1通过空间位阻现象来引导胚胎植入正确的位置[8,22]。当宫颈出现炎症时,如慢性宫颈炎、宫颈囊肿等,可能会破坏宫颈的分子平衡机制,影响宫颈对雌激素与孕激素的应答,但目前尚未有相关研究证实,今后关于宫颈炎症影响ER的机制有待进一步研究。

外阴及阴道是外源性病原体感染的第一潜在部位,及时有效治疗外阴及阴道炎症可降低病原体上行感染的风险,保护女性生殖道的健康。常见的外阴及阴道炎症包括非特异性外阴炎、前庭大腺炎、前庭大腺脓肿、前庭大腺囊肿、滴虫阴道炎、外阴阴道假丝酵母菌病及细菌性阴道病。目前仅有极少的研究表明,细菌性阴道病患者子宫内膜分泌物中炎症相关因子与正常女性无明显差异,提示外阴及阴道炎症对ER的影响可能并不大[23]。但有学者发现,外阴及阴道炎症与不孕症相关,原因可能是相关病原体沿生殖道黏膜上行引起子宫内膜炎[24]。另外,外阴及阴道炎症还可能导致女性产生消极心理,引起女性不良情绪,而相关研究显示女性不良心理状态可对其激素分泌及子宫内膜的生长产生不良影响,从而降低妊娠率[25-26]。综上所述,虽然目前尚无关于外阴及阴道炎症直接破坏ER的研究报道,但可以推测外阴及阴道炎症可以引发不良的心理刺激,直接影响子宫内膜的正常生长,这或许是其影响ER的机制之一,未来可以从这一方面进行深入研究。

2 不同病原体感染对ER的影响

女性生殖道常见的致病微生物包括沙眼衣原体、淋病奈瑟菌、结核分枝杆菌、阴道加德纳菌、生殖支原体、人型支原体、念珠菌等[27-28]。不同微生物的致病力不尽相同,对生殖道不同部位的定植能力不一,因此对ER的影响也存在差异,具体见表2。

表2 女性生殖道不同病原体感染对ER的影响

2.1 沙眼衣原体、淋病奈瑟菌感染 沙眼衣原体、淋病奈瑟菌是RTI的主要致病菌[29-30],是导致女性继发性不孕的主要原因[31],二者主要经性传播,感染时通常无明显症状。研究显示,沙眼衣原体感染是输卵管胚胎植入的主要危险因素[7],提示沙眼衣原体感染可能在胚胎着床时影响子宫内膜发育,导致胚胎无法运输至宫腔。淋病奈瑟菌可引起生殖道黏膜表面感染,导致输卵管瘢痕形成,造成输卵管堵塞和输卵管内纤毛细胞脱落[32-34],影响受精过程和受精卵的转运,如果治疗不及时,容易导致盆腔炎、输卵管积水,引起异位妊娠和不孕等并发症[35-37]。He等[38]构建沙眼衣原体感染小鼠模型,发现小鼠子宫内膜中的CFTR表达上调,并出现宫腔内液体异常积聚的现象,导致胚胎着床率下降甚至着床失败,提示沙眼衣原体感染可以影响妊娠。上述研究说明,沙眼衣原体和淋病奈瑟菌是导致CE最常见的两种病原体,而子宫内膜炎长期持续存在易导致各种并发症,造成不良的内膜容受环境,影响胚胎植入。但目前关于沙眼衣原体、淋病奈瑟菌影响ER的具体机制尚不明确,未来还需要进一步研究探讨。

2.2 结核分枝杆菌感染 女性生殖器结核多为继发性感染,病原体为结核分枝杆菌,常由生殖道以外的病灶如肺结核经血液或淋巴循环系统播散到生殖器官,也可由腹部结核直接扩散感染,病变几乎都累及输卵管[39-40]。子宫内膜蜕膜化是胚胎着床并获得成功妊娠的必要条件,有学者发现生殖器结核可破坏女性子宫内膜蜕膜化的过程,使子宫内膜代谢发生显著变化,导致ER不佳,并指出结核分枝杆菌热休克蛋白65介导的细胞代谢失调是造成子宫内膜蜕膜化不良的主要原因[41-43]。此外,生殖器结核常引起输卵管闭塞,该病发病隐匿,初始感染时几乎无症状,多因不孕检查被发现,并且发现时病变多累及子宫内膜,导致子宫内膜发生干酪样病变,影响其正常生长[44]。目前已经有研究证实女性生殖器结核可以影响妊娠结局,如Dai等[45]发现,相比于正常女性,合并有输卵管结核或子宫内膜结核的不孕症患者进行体外受精-胚胎移植助孕时,胚胎种植率显著降低。随着相关研究的深入,学者们开始探讨生殖器结核引起女性不孕的机制,例如Subramani等[41]发现生殖器结核女性患者的ER相关分子(如白血病抑制因子/白血病抑制因子受体)表达水平显著降低,破坏胚胎着床环境,导致不孕;另外有研究报道生殖器结核破坏ER的途径还可能与内分泌代谢紊乱有关[46],代谢异常可改变子宫内膜乃至整个生殖系统的内部环境,破坏ER,导致患者反复植入失败和不孕[47]。以上研究表明,结核分枝杆菌可能通过细胞代谢途径、信号通路调节等方式对ER造成影响,虽然近年来生殖器结核的患病率有所下降,但其对女性生育能力的严重影响仍然值得重视,及时发现、早期治愈是最好的应对方法。

2.3 子宫内膜微生物图谱异常 2021年Sola-Leyva等[48]使用转录组学方法绘制了子宫内膜存在的各种微生物图谱,帮助广大临床医生了解子宫内膜微生物组成及其可能存在的意义。正常条件下,女性生殖道微生物种群是稳定存在的,可以预防外源性病原体的入侵,但菌群失调可导致多种炎症的发生。研究发现,子宫内膜微生物群的稳定存在是建立ER的重要因素,具有调节子宫内膜功能、局部免疫保护的作用[49-51],但目前关于子宫内膜微生物留居种群与ER、炎症的发生和抑制,以及生殖器各类型感染的具体关系的研究还处于初始阶段,未来还需进一步探讨。

3 其他因素对ER的影响

胚胎成功着床受多方面的影响,包括心理状态、环境因素和种族因素等。研究显示,收入水平越低的国家或地区,不良妊娠结局的发生率越高[52],这可能与卫生意识及生存环境条件较差,增加了女性RTI的风险有关。此外,Langen等[53]对比了亚洲女性和白种人女性体外受精的妊娠结果,发现亚洲女性移植妊娠率及活产率较低,具体原因尚不清楚。以上研究结果提示生育事件具有复杂性,对于其与ER的关系及具体的作用机制有待进一步研究。

4 小 结

女性生殖道各部位的感染对女性生育能力会造成不同程度的影响,尤其是子宫内膜炎,因其可直接破坏胚胎植入的内膜组织,各种炎性因子的分泌也直接或间接引起级联反应,破坏母胎之间的免疫平衡,最终影响子宫内膜的容受性。而各种病原体的感染,可引起生殖器官解剖上及生理上的改变,包括阴道环境改变、阴道粘连、输卵管积水、输卵管堵塞、盆腔粘连等,导致女性自然受孕率及胚胎移植率下降。因此,在备孕或胚胎移植前,应该排除生殖道潜在炎症及病原体感染,这也是提高妊娠成功率的关键。随着对ER生理病理改变及作用机制的了解不断深入,ER与RTI相关机制的研究也日益成熟,对提高妊娠成功率具有重要意义。