棕色脂肪组织在改善胰岛素抵抗中的作用研究进展

孙文苑 王 攀 崔丽艳

（北京大学第三医院检验科，北京 100191）

脂肪组织按照功能可分为3类：白色脂肪组织、棕色脂肪组织和米色脂肪组织。白色脂肪细胞在人体内主要分布于皮下和内脏周围，以三酰甘油的形式存储脂肪，兼具内分泌功能；肥胖患者白色脂肪组织表现为脂肪细胞体积增大和功能障碍，并伴有巨噬细胞等炎症细胞浸润[1]。棕色脂肪细胞主要分布于颈部和锁骨，含有丰富的脂滴和线粒体，可以通过线粒体内膜上的解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）将能量以热量的形式散发，表现出独特的生热作用[2]。米色脂肪细胞是位于白色脂肪组织内的棕色化细胞，与白色脂肪细胞起源于同一前体细胞系，但和棕色脂肪细胞一样可以高表达UCP1，具有和棕色脂肪细胞相似的产热功能。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的特征是葡萄糖摄取和氧化利用的效率下降，糖原合成减少，抑制脂质氧化的能力减弱[3]。IR较常发生于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、肥胖、非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、多囊卵巢综合征等代谢性疾病患者。有研究结果显示，有超过80%的T2DM患者存在IR[4]。脂肪组织是机体发生IR的主要部位之一，内脏脂肪增多是IR的高风险因素。在脂肪细胞内，储存的三酰甘油因发生IR而水解，使游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）水平升高，引起6-磷酸葡萄糖水平升高，己糖激酶活性降低，组织对葡萄糖的摄取减少，导致机体血糖升高。有研究结果显示，肥胖者可通过限制热量摄入和增加锻炼减少脂肪组织，增强对胰岛素的敏感性，改善IR[5]。脂肪组织作为机体代谢的中心节点，越来越受到研究者们的关注，本文回顾了棕色脂肪组织相关研究进展，讨论其与IR的相关性。

1 棕色脂肪组织

1.1 概述

棕色脂肪组织由棕色脂肪细胞和血管基质成分组成。棕色脂肪细胞内含有丰富的脂滴和线粒体。基质血管成分包括内皮细胞、红细胞、成纤维细胞、淋巴细胞等细胞成分，具有促进血管重塑和再生的作用。棕色脂肪组织血管含量丰富，含有大量血红蛋白和血红素卟啉，因丰富的血运和细胞色素使其呈棕色而得名。因为缺乏有效的非介入手段，限制了棕色脂肪组织的体内研究，直到正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）被应用到临床后，研究者才证实了健康人体内存在棕色脂肪组织，且有功能活性[6]。棕色脂肪组织在人类胎儿期形成，出生时已经发育成熟。婴幼儿体内的棕色脂肪组织约占体重的2%～5%，随着年龄的增长，棕色脂肪组织含量逐渐减少，成年人体内棕色脂肪组织仅占体重的0.05%～0.10%[7]，主要分布于人体的颈部、锁骨，可以通过18F标记的氟代脱氧葡萄糖的摄取率对棕色脂肪组织进行定位、分析[8]。受试者在寒冷暴露条件下，其颈旁和锁骨区域的葡萄糖摄取量可增加15倍[8-9]，说明棕色脂肪组织可以被冷刺激激活。

1.2 棕色脂肪组织的生理功能

1.2.1 非颤栗产热

棕色脂肪细胞可通过线粒体的氧化作用实现非颤栗产热。棕色脂肪细胞中含有丰富的脂滴和线粒体，线粒体内膜上存在UCP1。UCP1是棕色脂肪细胞的特异性蛋白，是由2个相对分子质量为32 000的亚基组成的二聚体，可使线粒体内膜胞质侧的H+返回线粒体基质，减少质子梯度，使氧化磷酸化解偶联，抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）磷酸化形成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），以热能的形式释放能量[10]。因此，棕色脂肪组织通过分解脂质、FFA，解偶联线粒体的氧化磷酸化作用产生热量，帮助人体抵御寒冷。

1.2.2 内分泌功能

除了产热功能外，棕色脂肪组织还可以释放多种内分泌因子，以内分泌或旁分泌的形式参与人体的代谢调节。目前，已被证实来源于棕色脂肪组织的因子有神经调节蛋白4（neuregulin 4，Nrg4）、成纤维细胞因子21（fibroblast growth factor，FGF21）、血管内皮生长因子A、胰岛素样生长因子结合蛋白2（insulin-like growth factorbinding protein-2，IGFBP2）等。IGFBP2可以通过增强骨细胞分化和破骨细胞的作用，刺激骨骼形成和更新，调节骨组织稳态，还能够独立于胰岛素生长因子1调节脂肪细胞分化和胰岛素敏感性。随着肥胖、T2DM的发生，血清IGFBP2水平会相应降低[11]。棕色脂肪组织和白色脂肪组织在分泌因子的表达上存在显著差异，这是因为二者来自不同的分化前体，与生肌因子5（recombinant myogenic factor 5，Myf5）有关。Myf5+祖细胞可被诱导分化为中央生皮肌节，进而分化为棕色脂肪细胞和骨骼肌细胞；而白色脂肪细胞起源于Myf5-祖细胞[12]。

2 棕色脂肪组织对IR的改善作用

2.1 棕色脂肪组织对葡萄糖的处理

IR是一种以胰岛素介导的葡萄糖和脂质代谢调控障碍为特征的病理生理状态。在这种病理状态下，胰岛素在骨骼肌和白色脂肪组织中刺激葡萄糖摄取的效率降低，在肝脏中失去了抑制内源性葡萄糖生成的能力。棕色脂肪细胞对葡萄糖的摄取和利用主要有2种方式：对胰岛素敏感的葡萄糖转运体（glucose transporter，GLUT）4转运通路和受交感神经支配的GLUT1转运通路。

在典型的GLUT4转运通路中，细胞膜上的胰岛素受体（insulin receptor，InsR）受到胰岛素刺激后，胞质中β亚基酪氨酸（Tyr）位点发生磷酸化，进而作用于胰岛素受体底物（InsR-1和InsR-2），InsR-1和InsR-2被磷酸化后，会激活下游的磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K），启动4，5-二磷酸磷脂酰肌醇的催化反应，促使胞内合成3，4，5，-三磷酸磷脂酰肌醇，这一产物可使蛋白激酶B活化，并发挥第二信使作用，导致GLUT4从囊泡向细胞膜上运动，增加葡萄糖的转运，降低机体血糖水平[13]。

除GLUT4转运通路外，在棕色脂肪组织中还有活跃的GLUT1转运通路。有研究发现，棕色脂肪细胞中的GLUT4和GLUT1对葡萄糖摄取均有显著影响[13]。棕色脂肪细胞中GLUT1介导的葡萄糖摄取和利用受交感神经支配，其降低血糖的能力主要依赖去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）的刺激[14]，较少依赖胰岛素信号。NE与细胞膜上的β3肾上腺能受体结合，可激活环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）-雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）C2通路，促使GLUT1转运体易位，增加葡萄糖摄取，棕色脂肪组织大量摄取葡萄糖的主要方式是GLUT1从细胞内膜转位至细胞膜[15]。

2.2 棕色脂肪组织调节IR的机制

有研究结果显示，肥胖患者体内棕色脂肪组织少于体重指数正常者，葡萄糖不耐受、糖尿病、NAFLD患者体内的棕色脂肪组织也会减少[16]，这提示棕色脂肪组织和IR关系密切。有动物实验结果显示，棕色脂肪组织萎缩的小鼠会过度分泌促炎症因子，并出现IR[17]；而高脂饮食诱导的IR小鼠移植棕色脂肪组织8～12周，其糖耐量得到改善，胰岛素敏感性提高，脂肪数量下降，高脂饮食诱导的IR被逆转[18]。由此可见，棕色脂肪组织有助于改善IR。

棕色脂肪组织以脂肪酸为原料，将能量转化成热量后释放，维持三酰甘油的动态平衡，减少FFA及其衍生物的脂毒性沉积，可以预防IR。通过GLUT1和GLUT4转运通路直接大量摄取葡萄糖，提高葡萄糖耐量，而对葡萄糖的摄取和糖酵解又可以驱动产热作用[18]。因此，棕色脂肪组织的产热功能和对葡萄糖的摄取、利用有助于预防和缓解IR。此外，寒冷暴露可以兴奋棕色脂肪组织的交感神经，通过β3肾上腺素能受体-cAMP-mTORC1信号通路，诱导白色脂肪组织棕色变和UCP1表达上调[19]，使机体棕色脂肪细胞的数量增多，活性增强，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性也相应增强[20]。该机制也是一条胰岛素应答通路，在人类脂肪细胞中，UCP1可以调节胰岛素依赖的葡萄糖摄取，棕色脂肪组织吸收葡萄糖后可通过糖酵解利用葡萄糖，调控人体血糖水平[21]。

2.2.1 UCP1依赖性机制

UCP1是成熟棕色脂肪细胞的特异性标志物，同时也是白色脂肪细胞棕色化的表现。在细胞内的线粒体中，UCP1将能量转化为热能，使机体内环境趋于稳态。调控产热基因UCP1的表达，促进棕色脂肪细胞产热，已成为治疗代谢性疾病的潜在靶点之一[22]。孕激素和脂联素受体家族成员9（progestin and adipoQ receptor family member 9，PAQR9）能够调控产热基因UCP1的表达，促进棕色脂肪细胞产热。RUI等[23]分别检测了小鼠肩胛区的棕色脂肪组织和腹股沟皮下的白色脂肪组织，发现棕色脂肪组织中PAQR9 mRNA水平显著高于白色脂肪组织；他们在细胞实验中发现，过表达PAQR9后，细胞中UCP1 mRNA水平显著提升，耗氧量明显增加，促进了细胞代谢。组蛋白（甲基化位点H3K27me3）去甲基化酶Jmjd3可促进棕色脂肪细胞的分化。有研究发现，Jmjd3能够促进小鼠棕色脂肪细胞内脂滴形成，维持线粒体的正常形态和功能，促进棕色脂肪细胞分化，Jmjd3基因敲除小鼠棕色脂肪细胞内的线粒体形态发生改变，并且存在功能障碍，UCP1表达减少，导致小鼠产热减少，寒冷耐受能力下降[24]。外周血液循环中的葡萄糖和脂肪酸如不能被线粒体的UCP1解偶联呼吸链氧化利用，会造成能量物质的大量堆积，最终可能会导致IR或肥胖[25]。

2.2.2 UCP1非依赖性机制

动物实验结果显示，棕色脂肪组织发挥正向作用时，常伴随着调节因子，如脂联素、胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平的升高[26]。因此，棕色脂肪组织分泌的因子可能也具有调整能量代谢、改善IR的作用。棕色脂肪组织在分化过程中诱导产生大量的Nrg4。当棕色脂肪细胞上的β-肾上腺素能受体被激活时，Nrg4的表达会增加[27]。冷刺激虽然可以使Nrg4表达增加，但Nrg4并不参与棕色脂肪组织的产热过程。在寒冷暴露条件下，同一窝小鼠中Nrg4缺失小鼠和野生型小鼠均出现体温过低现象，且2种小鼠无明显差异，这说明Nrg4在棕色脂肪组织中的表达虽然丰富，但并没有参与棕色脂肪组织的产热过程[28]。有研究发现，在肥胖小鼠中，Nrg4通过减弱肝脏脂肪生成信号来预防饮食诱导的IR和高胰岛素血症，同时增强胰岛素敏感性[29]。此外，Nrg4还可以刺激胰岛β细胞增加胰岛素的分泌，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制炎症因子和巨噬细胞浸润，提升胰岛素的敏感性[29-30]。棕色脂肪组织分泌的FGF21能够发挥快速起效的降糖作用，其机制包括：促进胰岛素生物合成，抑制β细胞凋亡、增加β细胞数量，改善β细胞功能和胰岛素敏感性；通过改善胰岛素敏感性，促进脂肪细胞和骨骼肌摄取葡萄糖，改善糖代谢；调控肝脏糖代谢相关的酶和信号通路，增强肝脏的胰岛素敏感性，抑制肝脏葡萄糖输出，改善糖代谢[31]。由此可见，棕色脂肪组织可以通过多种途径增强对胰岛素的敏感性，促进对葡萄糖的摄取和利用，改善IR。增加棕色脂肪组织的数量或增强其活性，诱导白色脂肪组织棕色化，在代谢性疾病的治疗中极具潜力。

3 总结

棕色脂肪组织在维持葡萄糖稳态和提高胰岛素敏感性中起调节作用，能够通过多种途径改善IR，为IR的治疗提供了一个新的潜在靶点。目前，对棕色脂肪组织的研究仍处于起步阶段，以棕色脂肪组织为靶标治疗IR还只是一个设想，需要更多的基础实验和临床试验予以证实。