糖尿病心肌病患者HbA1c、NT-proBNP、Hcy、SOD和TC水平的变化及其临床意义

郑志友 李兴照 谢雅革

（1.合肥市第一人民医院滨湖医院，安徽 合肥 230041；2.安徽医科大学第一附属医院，安徽 合肥 230061；3.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031）

糖尿病常伴随着蛋白质、脂质等代谢紊乱，是心脑血管疾病、神经病变、肾功能损伤等疾病重要的诱发因素。心肌纤维化、心肌肥大等心肌病变常由高血压、类风湿关节炎、感染性疾病等因素诱发；糖尿病患者由于血糖升高的影响，也会出现心肌细胞肥大、心肌纤维化和心肌细胞代谢障碍等情况，导致以左心室舒张和收缩功能不全为主要症状的心肌病变，此类病变被称为糖尿病心肌病（diabetes cardiomyopathy，DCM）[1-2]。糖尿病诱发心肌疾病的概率仅为1.1%，但当出现心肌损伤后，糖尿病患者的心力衰竭率和死亡率会显著升高[3]。由于DCM的进展较为缓慢，早期症状不明显，缺乏有效的防治方案，导致该病被发现时很多患者已出现了心力衰竭症状。因此，分析发生DCM的危险因素对降低DCM发生率有重要意义。DCM的发病过程复杂，机制尚不明确。目前认为糖代谢、脂代谢、氧化应激、炎症和线粒体损伤等多种机制均参与了这一过程[4]。本研究拟探讨糖代谢指标[糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）]、脂代谢指标[胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）]、氧化应激指标[同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、β-羟丁酸（beta-hydroxybutyrate，β-HB）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）]、炎症指标[C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）]和心功能损伤指标[氨基末端B型钠尿肽原（amino-terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）]在DCM中的临床意义，为DCM的预防和诊治提供参考。

1 材料和方法

1.1 一般资料

选取2018年12月—2022年6月合肥市第一人民医院滨湖医院DCM初诊患者60例（DCM组），其中男32例、女28例，年龄（61.17±7.32）岁。另选取同期合肥市第一人民医院滨湖医院确诊的单纯糖尿病患者60例（对照组），其中男28例、女32例，年龄（60.55±8.32）岁。所有患者均行常规治疗，服用降糖药物（磺脲类促泌剂、非磺脲类促泌剂、二甲双胍、α糖苷酶抑制剂）或注射胰岛素等。诊断标准[5]：1）有明确的5年以上的糖尿病史；2）符合心肌病相关症状和体征，如不典型胸痛、劳累性呼吸困难；3）心电图检查示房室传导阻滞、室内传导阻滞或ST-T段改变，也可为正常心电图；4）彩色多普勒心脏超声检查示左心房增大、左心室射血分数和舒张早期峰值速度（E峰）与舒张晚期峰值速度（A峰）比值下降等。排除标准：1）合并冠心病、高血压和甲状腺功能亢进等其他可能引起心肌病的基础疾病；2）合并免疫系统疾病、肿瘤、肝功能不全、肾功能不全和其他慢性疾病；3）患有精神类疾病；4）处于妊娠期或哺乳期；5）临床资料不全。本研究经合肥市第一人民医院滨湖医院伦理委员会批准（202122），所有对象均知情同意。

1.2 方法

收集所有患者的一般资料，包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、睡眠情况、体重指数（body mass index，BMI）。

采集所有患者清晨空腹静脉血。采用ADAMS A1c HA-8180糖化血红蛋白分析仪（日本爱科来株式会社）及配套试剂检测HbA1c。采用i1000全自动化学发光免疫分析仪（四川迈克公司）及配套试剂检测NT-proBNP。Hcy、SOD、TC、TG、CRP和β-HB试剂均购自广州科方生物技术股份有限公司，检测仪器为cobas INTEGRA 800全自动生化分析仪（瑞士罗氏公司）。严格按仪器和试剂盒说明书操作。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以x±s表示，2个组之间比较采用t检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析评估DCM发生的危险因素。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价各项指标鉴别诊断DCM的效能。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DCM组与对照组一般资料比较

DCM组和对照组年龄、性别、BMI、吸烟史、饮酒史、失眠差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 对照组和DCM组一般资料比较

2.2 DCM组和对照组各项指标比较

DCM组HbA1c、NT-proBNP、Hcy、TC、TG、CRP和β-HB水平均显著高于对照组（P<0.05），SOD水平显著低于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 DCM组和对照组各项指标比较

2.3 糖尿病患者发生DCM的危险因素分析

2.3.1 单因素二元Logistic回归分析

以对照组作为参考，单因素二元Logistic回归分析结果显示，HbA1c升高、NT-proBNP升高、Hcy升高、TC升高、TG升高、CRP升高、β-HB升高和SOD降低均为发生DCM的危险因素[比值比（odds ratio，OR）值分别为2.185、1.002、1.293、2.300、1.955、1.428、1.331、0.974，95%可信区间（confidence interval，CI）分别为1.015～4.706、1.000～1.005、1.079～1.548、1.062～4.978、1.054～3.626、1.024～1.991、1.050～2.046、0.952～0.996]。见表3。

表3 糖尿病患者发生DCM的单因素Logistic回归分析

2.3.2 多因素Logistic回归分析

将单因素分析中有统计学意义的指标纳入多因素二元Logistic回归分析。结果显示，HbA1c升高、TC升高、Hcy升高、NT-proBNP升高和SOD降低为糖尿病患者发生DCM的危险因素（OR值分别为3.092、2.947、1.349、1.003、0.969，95%CI分别为1.187～8.051、1.159～7.494、1.088～1.673、1.000～1.006、0.943～0.995）。见表4。

表4 糖尿病患者发生DCM的多因素Logistic回归分析

2.4 HbA1c、NT-proBNP、Hcy、SOD、TC单项检测和联合检测鉴别诊断DCM的效能

ROC曲线分析结果显示，HbA1c、NT-proBNP、Hcy、SOD、TC单项检测和联合检测鉴别诊断DCM的曲线下面积分别为0.615、0.613、0.650、0.608、0.603、0.683，敏感性分别为55.0%、60.0%、55.0%、66.7%、51.7%、68.3%，特异性分别为66.7%、63.3%、75.0%、51.7%、70.0%、68.3%。见图1。

图1 HbA1c、NT-proBNP、Hcy、SOD、TC单项检测和联合检测鉴别诊断DCM的ROC曲线

3 讨论

有研究结果显示，血糖升高可影响心脏的舒张功能，使2型糖尿病患者发生心血管疾病的风险增加[6]。HbA1c反映了近期血糖的平均水平，HbA1c水平增加1%，1型糖尿病患者和2型糖尿病患者并发心肌病的风险分别增加30%和8%，这可能与氧化应激增强，心肌细胞受损有关[7]。本研究结果也显示，DCM组HbA1c水平显著高于对照组（P<0.05）。

NT-proBNP是反映心力衰竭严重程度的心功能标志物，目前主要用于心力衰竭的诊断和预后判断[8]。有研究发现，当糖尿病患者发生心肌损伤时，NT-proBNP释放增加，且NT-proBNP水平与左心室射血分数呈负相关[9]。因此，检测NT-proBNP水平对预测糖尿病患者是否合并心功能损伤有重要意义。本研究结果显示，DCM患者NT-proBNP水平高于单纯糖尿病患者（P<0.05），且NT-proBNP是发生DCM的危险因素（OR=1.003，95%CI为1.000～1.006）。但NTproBNP水平会随年龄的增长而升高，因此临床在应用NT-proBNP辅助诊断DCM时还需要考虑患者年龄因素的影响。

Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的中间产物，容易发生自身氧化，产生过氧化物和自由基，导致机体发生过氧化；Hcy还能抑制谷胱甘肽的生成，抑制多种抗氧化酶的表达，使机体抗氧化能力下降，因此Hcy水平可在一定程度上反映机体氧化反应的程度[10-11]。糖尿病患者Hcy水平在血糖控制不佳的情况下会升高，也会随糖尿病患者年龄的增长而升高[12]。有研究结果显示，扩张性心肌病患者心肌功能等级越高，Hcy水平越高（P<0.05），高Hcy血症会增加心脑血管疾病、糖尿病等的发生风险，Hcy是心脑血管疾病的独立危险因素[13]。本研究结果显示，DCM患者Hcy水平显著高于单纯糖尿病患者（P<0.05），且是发生DCM的危险因素（OR=1.349，95%CI为1.088～1.673），但Hcy在DCM中的具体作用机制尚需进一步研究。

在糖尿病及其各类并发症的发生、发展过程中，活性氧（reactive oxygen species，ROS）发挥着重要作用，过多的氧自由基不但会导致糖尿病患者发生微血管病变等严重并发症，还会导致糖尿病患者心脏舒张功能障碍，进而引发DCM[14]。SOD是机体内清除ROS的主要防御酶，也是唯一存在于线粒体中的抗氧化酶，其水平的高低可反映机体的抗氧化能力。机体持续的高血糖状态可造成体内SOD水平及其活性下降，使心肌细胞发生炎性损伤和氧化应激损伤，导致心功能损伤[15-16]。本研究结果显示，DCM患者SOD水平显著低于单纯糖尿病患者（P<0.05），提示SOD水平与糖尿病患者发生心肌损伤有关。因此，提升SOD水平是否能达到预防或减轻糖尿病患者心肌损伤的作用，值得进一步研究。

糖代谢、脂代谢异常是糖尿病患者发生心肌损伤的重要原因。有研究结果显示，在高糖状态下，心肌细胞胰岛素信号受损，代偿性增加对游离脂肪酸的摄入而获得能量，这一过程最终会损伤线粒体脂肪酸β-氧化功能，使线粒体功能发生障碍，出现心肌细胞损伤[17]。动物实验结果显示，DCM模型大鼠的血脂水平显著高于正常大鼠，采用他汀类药物降低DCM模型大鼠的血脂水平后，其左心室内径明显减小，反映心脏收缩和舒张功能的各项指标也明显改善[18]。本研究结果显示，DCM患者TC和TG水平均高于单纯糖尿病患者（P<0.05），与动物实验得出的结论[18]一致。本研究多因素二元Logistic回归分析结果显示，TC是发生DCM的危险因素（OR=2.947，95%CI为1.159～7.494）；ROC曲线分析结果显示，TC在DCM的鉴别诊断中有一定的价值（曲线下面积为0.603）。

本研究结果显示，DCM患者HbA1c、NTproBNP、Hcy、SOD、TC、TG、CRP和β-HB水平与单纯糖尿病患者比较，差异有统计学意义（P<0.05）；但在多因素二元Logistic回归分析中，TG、CRP和β-HB不是糖尿病患者发生DCM的危险因素，这可能与本研究样本量较小有关；ROC曲线分析结果显示，HbA1c、NTproBNP、Hcy、SOD、TC单项检测和联合检测鉴别诊断DCM的曲线下面积分别为0.615、0.613、0.650、0.608、0.603、0.683，提示这5项指标在DCM的辅助诊断中有一定的价值。

综上所述，HbA1c、NT-proBNP、Hcy、SOD和TC在DCM的辅助诊断和风险评估中有一定的价值。DCM发病机制复杂，危险因素较多，糖、脂代谢和氧化应激、炎症反应等因素与DCM的发生均密切相关，深入了解DCM的发病机制，寻找相关的生物标志物，对DCM的早期诊断、治疗和预防有重要意义。